COAGULAZIONE del SANGUE: fattori e cascata coagulativa

Coagulazione del sangue

Cos’ è il processo coagulativo e a cosa serve

La coagulazione è un processo che si avvia, in determinate circostanze, a partire da specifici elementi contenuti nel sangue e che porta alla formazione di complessi proteici denominati coaguli.

In condizioni normali, la coagulazione è uno dei quattro momenti fondamentali che compongono l’ emostasi, la quale consiste in un complesso processo di arresto del sanguinamento e successiva rivascolarizzazione, che permette la riparazione dei tessuti sottoposti a trauma.

Tuttavia, in determinate condizioni patologiche, la coagulazione può anche avvenire in condizioni di non necessità, con conseguente possibile ostruzione delle vie vascolari, oppure non avvenire in modo sufficiente a fermare il sanguinamento quando invece necessaria: il delicato equilibrio tra uno stato emorragico e uno trombotico è spesso di difficile mantenimento in molte condizioni patologiche.

Cenni sui principali componenti del sangue

Il sangue è un fluido corporeo costituito da due componenti, una corpuscolata e una plasmatica, che scorre in modo pulsatile all’interno del circolo vascolare (arterie, vene e capillari, sia del circolo sistemico che di quello polmonare).

Parte corpuscolata

I corpuscoli presenti all’interno del sangue sono tre: globuli rossi (o eritrociti), globuli bianchi (o leucociti) e piastrine (o trombociti).

Le piastrine, in particolare, concorrono alla seconda fase (per questo detta piastrinica) del processo di emostasi, successivamente alla prima fase vascolare. Le piastrine, attraverso la loro attivazione e aggregazione, portano allo sviluppo di un aggregato piastrinico impermeabile e irreversibile che porta a un primo blocco del sanguinamento in presenza di una lesione vascolare.

Parte plasmatica

Nel plasma, ovvero il sangue privato della parte corpuscolata, sono presenti numerosissime molecole proteiche, lipidiche e persino di acidi nucleici, con altrettante funzioni e significati clinici.

Oltre a queste, nel plasma sono presenti tutti quei fattori della coagulazione e della fibrinolisi che concorrono alle ultime due fasi del processo emostatico (fase coagulativa e fase fibrinolitica). Questi fattori sono essenzialmente proteine, per la maggior parte prodotte dal fegato in maniera costante, che permettono di stabilizzare l’aggregato piastrinico e formare il trombo, la forma definitiva attraverso cui viene arrestato il sanguinamento.

Fattori della coagulazione

I fattori implicati nel processo coagulativo sono in totale dodici, oltre alla precallicreina (PK) e al chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK). Quasi tutti sono prodotti dal fegato, ad eccezione del fattore tessutale che viene sintetizzato a livello dell’ endotelio e delle cellule connettivali danneggiate.

I fattori della coagulazione vengono attivati dal contatto con molecole presenti nel tessuto connettivo sottoendoteliale, esposto a causa della lesione vascolare, oppure con il fattore tessutale che viene esposto dalle cellule endoteliali in risposta al danno tessutale. Nel primo caso viene attivata la via intrinseca, nel secondo quella estrinseca: queste due vie poi convergono nella via comune.

Denominazione e principali funzioni

  • Fibrinogeno (fattore I): ponte di legame tra piastrine e trasformazione in fibrina
  • Protrombina (fattore II): trasformazione in trombina
  • Fattore tessutale (fattore III), o tromboplastina tessutale: attivazione della via estrinseca
  • Ioni calcio Ca2+ (fattore IV): facilitazione dell’ attivazione della via estrinseca, delle attività enzimatiche e dell’ attivazione e aggregazione piastrinica
  • Fattore V, o proaccelerina, o fattore labile: cofattore non enzimatico nell’ attivazione della protrombina
  • Fattore VII, o proconvertina: interazione con fattore tessutale per l’attivazione della via estrinseca; attivazione del fattore IX (cross – over) della via intrinseca
  • Fattore VIII, o fattore anti – emofilico: cofattore non enzimatico nel complesso tenasico per l’attivazione della via comune; il fattore VIII è trasportato dal fattore di Von Willebrand (vWF), anch’esso implicato nel processo emostatico
  • Fattore IX: attivazione del complesso tenasico per l’attivazione della via comune;
  • Fattore X: conversione della protrombina in trombina
  • Fattore XI: attivazione del fattore IX
  • Fattore XII, o fattore di Hageman: interazione con proteine sottoendoteliali per l’attivazione della via intrinseca
  • Fattore XIII: stabilizzazione del coagulo di fibrina
  • Precallicreina (PK): amplificazione dell’attivazione della via intrinseca
  • Chininogeno ad alto peso molecolare (HWMK): conversione della precallicreina in callicreina

Cascata coagulativa

Per cascata coagulativa si intende la sequenza di attivazione dei vari fattori della coagulazione. Questa viene distinta in due vie che, oltre a convergere su una via comune, presentano alcuni meccanismi di cross – over, ovvero di attivazione vicendevole atti ad amplificare l’efficacia coagulativa.

Per facilità di comprensione, può essere utile inquadrare gli eventi generali che caratterizzano la cascata, per poi approfondire i dettagli successivamente.

Descrizione generale

Una lesione di qualsiasi origine (traumatica, chimica o biologica) può comportare, a livello di un tessuto vascolarizzato, il sovvertimento strutturale della parete vascolare, con esposizione o del tessuto sottoendoteliale o del fattore tessutale da parte dell’endotelio stesso in reazione al danno. Nel momento in cui ciò avviene, i fattori della coagulazione si attivano tramite una o entrambe le vie intrinseca ed estrinseca e hanno come risultato, attraverso l’attivazione della via comune, la conversione del fibrinogeno in fibrina. Quest’ ultima molecola, unitamente all’ azione delle piastrine, è la vera effettrice della formazione dell’ aggregato proteico in grado di fermare l’efflusso di sangue causato dalla lesione.

Descrizione dettagliata

  1. Via instrinseca: la via prende origine dalla formazione del complesso SPAC (sistema plasmatico attivabile da contatto), costituito da fattore XII attivato (FXIIa), fattore XI attivato (FXIa), callicreina e chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK). Questo complesso si forma dall’attivazione vicendevole del FXIIa e della callicreina in presenza delle molecole del sottoendotelio; il FXIIa lega quindi il FXI e il HMWK, che si uniscono alla callicreina e allo stesso FXIIa. Questo sistema proteico è così in grado di attivare ulteriori molecole di fattore XI; il fattore XIa, in presenza di ioni calcio (FIV), attiva a sua volta il fattore IX, che è l’attivatore del primo elemento della via comune (FX).
  2. Via estrinseca: attraverso l’interazione del fattore tessutale (FIII), ioni calcio (FIV) e FVII, si produce un complesso in grado di attivare direttamente il FX. Questo complesso attiva inoltre ulteriori molecole di FVII, le quali formano un sistema detto complesso tenasico con le molecole FIXa, ioni Ca2+ e fosfolipidi (questi ultimi esposti sulle membrane delle piastrine e dell’endotelio); il complesso tenasico è un potente attivatore di FX. Inoltre FXa attiva FVII in FVIIa (feedback positivo), e il sistema fattore tessutale – FVIIa – ioni calcio è in grado di attivare FIX.
  3. Via comune: una volta attivato il FX in FXa, quest’ultimo va ad interagire con FVa, ioni calcio e fosfolipidi per dare origine all’enzima protrombinasi o complesso protrombinasico. Questo va, in ultima istanza, a determinare l’attivazione della protrombina in trombina (FIIa), la quale determina la proteolisi e l’attivazione del fibrinogeno in fibrina (tappa fondamentale per la formazione del coagulo). Oltre a quest’ ultima attività, la trombina è anche un’ attivatrice di molti fattori a monte della cascata: attiva o favorisce l’attivazione di FV, di FVIII e di FXI.A questo punto, tutte le molecole di fibrina prodotte interagiscono tra di loro formando il cosiddetto coagulo morbido di fibrina. Questo viene stabilizzato e reso insolubile (coagulo stabilizzato o definitivo) tramite la formazione di legami covalenti ad opera di FXIIIa, fattore attivato dalla trombina.
Cascata coagulativa e fattori coinvolti

Vie estrinseca, intrinseca e comune della cascata coagulativa, con i rispettivi fattori coinvolti.

E’ importante notare come vi siano numerose interazioni tra i vari fattori della coagulazione, anche non appartenenti alla stessia via, e inoltre come spesso alcuni vadano ad attivare gli stessi fattori da cui sono stati a loro volta attivati: ciò ha un enorme significato funzionale, in quanto va ad amplificare enormemente il numero di molecole coinvolte nella cascata. A causa di ciò, se non ci fosse la presenza di meccanismi di controllo della coagulazione, 1 ml di plasma sarebbe in grado di coagulare l’intero circolo ematico (circa 5 litri) in soli 15 secondi.

Controllo della coagulazione

Il controllo della cascata coagulativa è affidato, principalmente, a due sistemi: la presenza del flusso ematico, in grado di rimuovere e diluire rapidamente i fattori attivati, portandoli verso strutture in grado di degradarli (fegato e sistema monocito – macrofagico); la presenza di inibitori ad ampio spettro d’azione in grado di bloccare l’azione proteolitica dei fattori attivati.

Gli inibitori principali sono:

  • l’antitrombina III (ATIII), che lega direttamente la trombina, inattivandola;

  • le proteine C ed S che, legate, proteolizzano il FV e il FVIII. La proteina C è, tra l’altro, attivata dalla stessa trombina (che pertanto ha il ruolo di avvio della coagulazione e contemporaneamente della sua inibizione)

  • le proteine alfa1-antitripsina, alfa2-macroglobulina e l’inibitore del fattore tessutale.

Difetti dell’emostasi in senso emorragico

La presenza di emorragie in assenza di lesioni traumatiche è un problema che può derivare da difetti, congeniti o acquisiti, su vari livelli.

Come descritto, il processo emostatico consta di quattro fasi, sebbene la prima (vascolare) e l’ultima (fibrinolitica) non siano strettamente legate al blocco vero e proprio dell’ emorragia. I difetti possono quindi interessare la fase piastrinica oppure la fase coagulativa.

Difetti della fase piastrinica dell’emostasi

Manifestazioni emorragiche possono derivare da difetti quantitativi o qualitativi delle piastrine e dei fattori correlati al loro corretto funzionamento.

Per quanto riguarda i difetti quantitativi, una concentrazione eccessivamente bassa di piastrine nel circolo ematico è sicuramente un fattore che favorisce l’insorgenza di emorragie. Oltre alla concentrazione delle piastrine, anche un deficit quantitativo (ma anche qualitativo) di fattore di Von Willebrand può portare a manifestazioni simili, essendo questa proteina implicata nell’emostasi piastrinica.

Nel caso di difetti qualitativi, invece, essi possono essere di origine congenita (geneticamente determinata), come alterazioni a livello delle glicoproteine di membrana necessarie per il legame con il fibrinogeno, oppure di origine acquisita. Queste sono di gran lunga più frequenti, e sono legate in particolare a stati tumorali del sangue (mielodisplasie, sindromi mieloproliferative), carenza di vitamina C, sindrome uremica, oppure a farmaci (aspirina, diripidamolo, indometacina, ecc).

Difetti della fase coagulativa dell’emostasi

Le principali cause di emorragia dovute a difetto coagulativo sono da ricercarsi nelle coagulopatie (deficit congeniti di fattori della coagulazione come nell’emofilia, deficit di sintesi epatica per epatopatie o carenza di vitamina K, sindromi CID (coagulazione intravasale disseminata), PTT e HUS) e nell’uso di farmaci anticoagulanti (warfarin, eparina, nuovi anticoagulanti orali), utilizzati in molte malattie a elevata prevalenza nella popolazione come la fibrillazione atriale e la trombosi venosa profonda.

Difetti nell’emostasi in senso trombotico

La trombosi è favorita dai tre fattori della triade di Virchow: danno endoteliale, stasi e ipercoagulabilità.

Vi sono alcune malattie congenite che determinano un aumento del rischio trombotico, e per cui esistono screening specifici; i più comuni sono il Fattore V di Leiden, mutazione 20210 della protrombina, deficit di antitrombina III, di proteina S o di proteina C.

Molto più frequenti sono invece le forme acquisite dovute alla malattia aterosclerotica, al cancro, all’uso della pillola estro-progestinica anticoncezionale (per l’aumento dei livelli di estrogeni), all’obesità e ad altre patologie come la policitemia vera, la trombocitosi essenziale e l’anemia falciforme.

Altre condizioni di rischio per la trombosi sono gli interventi chirurgici, soprattutto quando seguiti da lungo allettamento, e la fibrillazione atriale.

Esami utilizzati per misurare il rischio trombotico ed emorragico

In molte condizioni patologiche è necessario misurare la qualità del processo emostatico, e questo può essere fatto attraverso alcuni test laboratoristici:

  • tempo di sanguinamento, o di stillicidio, ormai quasi in disuso per la cruenza e la presenza di test più affidabili

  • tempo di Quick, o di protrombina (PT), utilizzato soprattutto nella sua forma derivata di INR (PT del paziente diviso PT di riferimento internazionale): questo test misura la qualità della via estrinseca, ed è quello più usato per il monitoraggio delle terapie anticoagulanti orali (TAO).

    I valori normali di PT sono tra i 10 e i 13 secondi, mentre l’INR in un soggetto sano è intorno a 0.8 – 1.2. Nelle terapie anticoagulanti, in modo da evitare le complicanze in senso emorragico e in senso trombotico, è necessario mantenere invece un INR compreso tra 2 e 3.

  • tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): misura la qualità della via intrinseca. I valori normali sono compresi tra i 28 e i 40 secondi, che vengono mantenuti 1.5-2 volte maggiori nei pazienti in terapia anticoagulante.

COAGULAZIONE del SANGUE: fattori e cascata coagulativa
4.9 (98.33%) 12 votes

Tags:

Copyright Esamievalori.com 2018

Log in with your credentials

Forgot your details?