TROPONINA e TROPONINE CARDIACHE I e T: funzione, metabolismo e valori normali

Cos’è la troponina

La troponina è un complesso proteico che costituisce il muscolo cardiaco  e scheletrico, la muscolatura liscia infatti ne è priva. Il complesso della troponina è fondamentale per l’interazione calcio mediata actina-miosina alla base della contrazione muscolare. La troponina è definita come enzima cardiaco, marcatore cardiacoindice di miocardiocitolisi, ed è utilizzata nella diagnostica dell’infarto acuto del miocardio (IMA).

In accordo con le linee guida europee e americane per definire un infarto è necessario che il contesto clinico suggestivo (angor, cioò dolore toracico, elettrocardiogramma o ECG, fattori di rischio) sia accompagnato anche da una curva significativa delle troponine (crescente/decrescente) e da troponine al di sopra del 99%  del valore limite di riferimento rispetto alla popolazione normale.

Classificazione delle troponine e degli enzimi cardiaci

I marcatori cardiaci o markers cardiaci  quindi sono delle molecole rilasciate in circolo a seguito di un danno al muscolo cardiaco. Vengono utilizzati per aiutare nella diagnosi e nella stratificazione del rischio nei pazienti con angina e sospetta SCA.

Le troponine cardiache,in particolare, sono diventate i marker di scelta nei pazienti con SCA (Sindrome Coronarica Acuta), i cui sintomi quali dolore toracico, nausea, sensazione di costrizione cardiaca, spesso accompagnati a difficoltà respiratorie, non sempre son presenti, nè sono specifici dell’infarto del miocardio o di una sofferenza cardiaca, ma possono anche dipendere da altre situazioni. Quindi per una corretta diagnosi e trattamento è necessario avere un supporto laboratoristico.

Esistono tre tipi di troponine, ciascuna con il proprio ruolo:

  • troponina I: inibisce l’interazione della miosina con l’actina,
  • troponina T: lega i componenti della troponina alla tropomiosina,
  • troponina C: contiene i siti di legame per il Ca2+ fondamentale per l’inizio della contrazione muscolare

Il processo di contrazione muscolare inizia attraverso il legame del catione Ca2+ al sito C della troponina che causa l’allontanamento del dominio I da T con conseguente scivolamento della tropomiosina sul filamento di actina, avviene così un cambiamento conformazionale che permette ai  solchi di actina liberi di scivolare, tramite un’inclinazione di 45°, sui filamenti spessi di miosina con infine la contrazione muscolare.

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Troponina ed altri markers cardiaci

Come altri marcatori cardiaci, sebbene meno specifici della troponina abbiamo a nostra disposizione:

Creatin Chinasi o CK

La Creatin Chinasi (CK) è rilasciata dai muscoli ogni volta che c’è un danno muscolare.
In particolare esistono tre forme:

  • Creatin Chinasi MB (CK-MB): è l’isoenzima del CK specifico per il cuore.
  • CK-MM localizzato principalmente nel muscolo scheletrico e nel cuore,
  • CK-BB localizzato principalmente nel cervello e nella muscolatura liscia: intestino,utero e prostata.

Quindi capiamo bene come CK-MB sia molto meno specifico delle troponine.
Si può ricavare l’indice relativo di CK-MB dal rapporto CK-MB/CK, che permette di escludere altre cause che non siano il muscolo scheletrico come fonte di provenienza, comunque risulta meno diagnostico rispetto alle troponine. Il totale del CK-MB nel muscolo scheletrico aumenta nei pazienti le cui condizioni causano distruzione muscolare cronica e rigenerazione (es: distrofia muscolare) o in quelli che partecipano a competizioni atletiche (es: maratone) e in quelli con rabdomiolisi.

Le elevazioni del CK-MB si riscontrano più di frequente nei pazienti del Pronto Soccorso perché son quelli che hanno livelli più elevati di abuso di alcol e storia di trauma. Un vantaggio del CK-MB è la sua corta emivita in circolo, che è utile per valutare il tempo di insorgenza di un infarto del miocardio (se ho ad esempio ho elevati livelli di troponina ma un basso CK-MB è probabile che si tratti di un infarto ridotto oppure di un infarto insorto qualche giorno fa).

Un aumento di CK-MB può essere rilevabile in coloro che hanno avuto un infarto a circa 3-6 ore dall’insorgenza del dolore toracico. La concentrazione raggiunge un picco in 12- 24 ore per poi tornare normale dopo 48-72 ore. Se c’è un secondo infarto o il danno progredisce, allora i livelli aumentano di nuovo e/o rimangono alti nel tempo. Comunque la troponina ad alta sensibilità ha la stessa funzione. Il dosaggio del CK-MB si effettua principalmente se non si ha a disposizione il test della troponina. Il CK-MB può anche essere prescritto se il CK è alto per capire se ciò avviene a causa di danno muscolare o cardiaco.

Copeptina

Copeptina ( CT-proAVP) è secreta dalla ghiandola pituitaria all’inizio di un infarto del miocardio. E’ stata studiata in combinazione con la troponina nei pazienti che presentano una sospetta SCA. Nello studio CHOPIN un dosaggio negativo di copeptina e troponina sensibile valutate in pazienti entro sei ore dall’inizio dei sintomi hanno avuto un valore predittivo negativo del 99.2%. Comunque, uno studio che ha valutato il contributo diagnostico della copeptina a 1 ora di distanza dal dosaggio iniziale non ha rivelato una utilità di questa maggiore rispetto alla sola troponina ultrasensibile I.

Mioglobina

Mioglobina, anche questa come il CK-MB è poco specifica del danno miocardico, tende ad innalzarsi per ogni trauma muscolare. In particolare tra le cause di mioglobina alta ci sono distrofia muscolare, incidenti, traumi, miositi; invece mioglobina bassa la si riscontra di solito nella miastenia grave;

FABP e albumina modificata

Proteina legante acidi grassi (FABP) e albumina modificata dall’ischemia: sono stati studiati come marker diagnostici, ma nessuno è specifico del tessuto miocardico.

L’avvento delle troponine e negli ultimi anni delle troponine ad elevata sensibilità lascia poco spazio a questi altri biomarker, quindi seppur nelle analisi del sangue troviamo questi enzimi alti l’utilità clinica nella diagnosi e prognosi di SCA è limitata.

Vediamo ora nel dettaglio le troponine.

Indicazione all’esame: a cosa serve

Le analisi del sangue delle troponine servono a diagnosticare l’infarto nei pazienti con segni e sintomi di infarto cardiaco quali dolore toracico irradiato a spalle, mandibola, collo, dolore al braccio sinistro, con difficoltà nel respirare oppure quei pazienti in cui l’angina non recede con il riposo.
Quando, dopo gli esami del sangue, si hanno degli enzimi cardiaci alterati e la curva della troponina è significativa (cresce/decresce), si ha la diagnosi quasi certa di infarto del miocardio e si possono così effettuare ulteriori esami diagnostici, come l’ ecocardiogramma, che permette di visualizzare l’eventuale alterata contrazione cardiaca da ipocinesia o acinesia delle pareti del cuore conseguente alla sofferenza del miocardio, e impostare le dovute terapie.

Rilascio di troponine in caso di danno cardiaco

Si pensa che vi sia un piccolo quantitativo di troponine nel citoplasma e che un’altra parte sia contenuta all’interno del muscolo scheletrico e che durante un danno al muscolo cardiaco, in base alla sua gravità, le troponine siano rilasciate dai rispettivi pool. Quindi un’ elevazione iniziale delle troponine si ha quando queste vengono rilasciate dalla loro parte citosolica, mentre quando le molecole di troponine nel citosol del muscolo cardiaco diffondono attraverso il sarcolemma nei vasi linfatici e sanguigni vicini, diventano rintracciabili nel sangue.

Come sappiamo l’infarto del miocardio rappresenta un danno al muscolo cardiaco da discrepanza tra necessità di O2 e apporto dello stesso, quindi, se la sofferenza miocardica progredisce, si sfocia in necrosi miocardica e ulteriori troponine vengono rilasciate dalla porzione muscolare. Per questo i valori di troponina nell’infarto miocardico aumentano notevolmente.

Troponina valori normali

Di solito un soggetto sano non ha troponine rilevabili nel sangue. Il valore anomalo dipende dalla situazione clinica del paziente e dal saggio usato. In un paziente che si presenta con dolore al petto e possibile infarto del miocardio è possibile riscontrare una troponina mossa , in particolare un valore anormale è definito quello al di sopra del 99% rispetto alla popolazione sana.

In dettaglio i livelli di troponina:

  • Valori normali di troponina t (tnt): esiste un unico valore % compreso tra 0.01-0.03 ng/ml, dato che esiste  solo un tipo di saggio per validare la cTnT;
  • Valori normali di troponina i (tnI): esistono numerosi saggi quindi il valore varia da laboratorio a laboratorio, per questo è importante controllare sempre il range del laboratorio di riferimento.

Quando misurate con i vecchi saggi i livelli elevati di troponine potevano esser individuati tra le 6 e le 12 ore dall’evento di danno miocardico, con un picco a 24 ore seguito da un graduale declino dopo due settimane.

Negli ultimi anni si è avuta l’introduzione di un nuovo tipo di troponina, troponina ad alta sensibilità, con sensibilità e specificità diverse, che ha permesso di superare il grosso limite delle troponine classiche di esser rintracciabili nel sangue solo a diverse ore dall’evento ischemico e che ha migliorato l’accuratezza diagnostica, potendo effettuare diagnosi di infarto subendocardico o trasmurale con due prelievi venosi effettuati a sole 3 ore di distanza l’uno dall’altro.

Si è avuto un notevole incremento della sensibilità per IMA (dal 63.7% al 90.7%), a fronte di una lieve riduzione della specificità (dal 97.2% al 90.7%). Deve essere sempre distinta, peraltro, la specificità tissutale della troponina hs per il danno dei cardiomiociti, che è sempre altissima, dalla specificità clinica per IMA, che può essere ridotta dagli incrementi di hs-cTn non legati alla cardiopatia ischemica.

La valutazione di un incremento delle hs-cTN  si puo’ fare appena il paziente arriva in PS e se queste risultano negative allora il paziente può esser dimesso, se invece son positive si ripete il dosaggio a 3 ore e, se si è verificato un aumento del 30%rispetto ai valori di riferimento della troponina, allora il paziente viene ricoverato e si dosano le troponine a 6, 12, 18 ore. In caso contrario il paziente può esser dimesso.

Possiamo quindi capire l’alto potenziale delle troponine ad elevata sensibilità, che permettono da un alto di riscontrare precocemente un infarto in atto, e dall’altro di smaltire notevolmente le lunghe code del PS. Una delle principali proccupazioni insorte poco dopo l’inizio del dosaggio della troponina ultrasensibile era se non si rischiasse di avere troppi falsi positivi, data l’alta sensibilità ma ridotta specificità, però numerosi studi negli anni hanno concordato nell’affermare che in realtà le hs-cTNs permettono di fare una diagnosi precoce dell’infarto e una rapida terapia.

Troponina alta

I valori normali di troponina cardiaca possono subire delle variazioni sia per cause cardiovascolari che extracardiache.
Tra le cause e sintomi di troponina alta possiamo distinguere cause cardiovascolari, come:

  • Infarto,
  • Angina pectoris,
  • Malattie cardiache infiammatorie,
  • Assunzione di farmaci cardiotossici,
  • Pericardite, miocardite,
  • Aritmie ventricolari come la tachicardia ventricolare e la fibrillazione ventricolare,
  • Altre tachiaritmie :fibrillazione atriale con rapida frequenza ventricolare,
  • Trauma toracico/contusione cardiaca,
  • Dissezione aortica,
  • Endocardite
  • Intervento cardiochirurgico

Cause extracardiache:

La presenza di alti livelli di troponine nel sangue è associata anche a cause extra-cardiache, che richiedono un’ elevata gittata cardiaca che causa il mismatch richiesta/offerta di ossigeno alla base dell’ischemia ,come:

  • Shock settico,
  • Shock ipovolemico,
  • Risposta infiammatoria sistemica (SIRS),
  • Embolia polmonare, in questo caso di grande importanza l’esecuzione del D-dimero, perché l’elevato valore di quest’ultimo permette di fare diagnosi di EP,
  • Gravi disfunzioni renali,
  • Ipotiroidismo,
  • Trauma muscolare,
  • Emergenze neurologiche (emorragia cerebrale, ictus),
  • Malattie renali, in particolare, la valutazione del rialzo delle troponine nei pazienti con malattia renale cronica infatti in tanti pazienti che si sottopongono a emodialisi la troponina (soprattutto troponina t alta per causa ancora sconosciuta) risulta elevata. In assenza di caratteristiche cliniche dell’ischemia, le troponine elevate da sole possono essere poco affidabili e quindi rappresentare un falso positivo, portando a indagini non necessarie. Questo è inoltre un fattore confondente per il clinico perché proprio i pazienti con insufficienza renale son quelli in cui la prima causa di morte è una malattia cardiovascolare e sono inoltre i pazienti a maggior rischio di ischemia silente. In ogni caso l’elevato livello di troponine nei pazienti con malattie renali è associato a una prognosi infausta.

Questa immagine riporta varie cause di troponina alta, per esempio: insufficienza renale, scompenso cardiaco,tachi-o bradiaritmia, procedure chirurgiche cardiache e non che causano la morte dei miociti cardiaci e l’iinnalzamento e in seguito discesa della curva enzimatica troponinica. Downloaded da https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/33/20/2551/447556

 

Troponina bassa

Finora abbiamo vista che elevati livelli Troponina indirizzano la diagnosi verso una sindrome coronarica acuta(SCA) o infarto del miocardio a seconda della clinica e degli esami effettuati.

Ma qual è il significato di bassi livelli di troponina?

Distinguiamo due popolazioni: quella sana e popolazione con sindrome coronarica stabile. In una popolazione sana bassi livelli di troponina permettono di escludere l’infarto o altro danno cardiaco. Nel secondo tipo di popolazione è necessario invece il PEACE trial ha dimostrato che dei livelli molto bassi di troponina, rintracciabili grazie ai nuovi saggi ad alta sensibilità sono associati all’insorgenza di scompenso cardiaco e morte ma non a un’aumentata incidenza di infarto del miocardio.
Lo studio è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2009 (vedi qui l’ Abstract).

Fattori che possono alterare l’esame

Anche uno sforzo fisico particolarmente intenso, come quello a cui si sottopongono i maratoneti o i triatleti, può accompagnarsi a un’alterazione della troponina nel siero.
Invece possiamo dire che il test perde sensibilità nel momento in cui viene dosata in maniera indiscriminata con un valore predittivo positivo relativamente basso (intorno al 50%, scarsa specificità). Questo porta a sospetti di sindrome coronarica acuta errati e conseguentemente ad ulteriori test diagnostici e terapie inappropriati.

TROPONINA e TROPONINE CARDIACHE I e T: funzione, metabolismo e valori normali
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