FECROMOCITOMA: causas, síntomas y terapia

FEOCROMOCITOMA

El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) y es una causa rara de hipertensión: sin embargo, su reconocimiento es de suma importancia ya que la enfermedad es susceptible de tratamiento quirúrgico resolutivo. Es un tumor que involucra células de derivación neuroectodérmica, es decir, provenientes de la cresta neural; algunos de estos, durante el desarrollo embrionario, experimentan una migración a diferentes partes del cuerpo, donde constituyen áreas de tejido cromafín (llamado así por su afinidad por las sales de cromo).

Estas células se encuentran principalmente en la médula suprarrenal, pero también a nivel de los paragangli, estructuras ubicadas cerca de los ganglios del sistema vegetativo autónomo: generalmente son áreas muy pequeñas, que sin embargo en algunas localizaciones, por ejemplo en correspondencia con la arteria mesentérica superiores o algunas ramas simpáticas, pueden dar lugar, en el curso del desarrollo embrionario o en los primeros años de vida, a acumulaciones mayores, como el llamado órgano de Zuckerkandl, normalmente destinado a la atrofia.

Este tipo de tejido también se encuentra en ciertas áreas sensibles del sistema arterial, como el glomus carotídeo; pero puede haber islas cromafines, a menudo muy pequeñas, en los lugares más diversos. El crecimiento de tumores puede ocurrir en cualquiera de estos núcleos; en el 90% de los casos el tumor se localiza en la médula suprarrenal, en el 10% en los paraganglios, corazón, vejiga, próstata, ovarios. En los últimos casos, el tumor también se denomina paraganglioma. La peculiaridad de estos tumores es que mantienen la capacidad de secretar catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) a partir del sustrato de tirosina, y por tanto de inducir una estimulación de los receptores alfa y beta adrenérgicos.

Las excepciones son los paragangliomas derivados de los ganglios parasimpáticos de la cabeza y el cuello, que no son cromafines y, a menudo, no son funcionales, lo que solo plantea problemas de expansión de la masa. Estos tumores, a menudo ubicados en el cuerpo carotídeo y el glomus, también se denominan quimiodectomas. La prevalencia de secreción de una u otra sustancia varía de un tumor a otro: en general, los tumores suprarrenales producen adrenalina con mayor frecuencia, ya que las células de la médula suprarrenal reciben más fácilmente la enzima metilante necesaria para convertir la norepinefrina en adrenalina. En este caso, sin embargo, la secreción asociada de adrenalina y noradrenalina es habitual, mientras que la prevalencia o secreción de adrenalina sola es excepcional. Por otro lado, los tumores extraadrenales producen noradrenalina con mayor facilidad.

La secreción de una u otra amina, como veremos más adelante, condiciona los síntomas y algunas de las características de la tendencia de la presión arterial. La retroalimentación, en la mesa anatómica, de feocromocitomas se estima en alrededor de 1 caso de cada 1000, superior a la frecuencia clínica de la enfermedad, que se sitúa en torno al 0,1% en la población hipertensa. Si bien en la mayoría de los casos se trata de una neoformación suprarrenal benigna única, en el 10% de los casos nos encontramos ante una forma maligna, en el 10% con una forma extra suprarrenal y en otro 10% con neoformaciones bilaterales o múltiples.

Causas del feocromocitoma

Dado que se trata de cánceres, se desconoce la etiología. En una minoría de pacientes, sin embargo, están presentes influencias hereditarias: de hecho, varios feocromocitomas ocurren como parte de trastornos hereditarios complejos, transmitidos como un rasgo autosómico dominante con alta penetrancia. En el 66% de este último se trata de un feocromocitoma aislado, con bastante frecuencia múltiple o maligno. De lo contrario, el feocromocitoma puede ocurrir en el contexto de una condición llamada neoplasia endocrina múltiple (y comúnmente abreviada como HOMBRES, Neoplasia Endocrina Múltiple de las iniciales del nombre de la enfermedad en inglés), caracterizada por la presencia simultánea de varios tumores endocrinos.

El feocromocitoma también ocurre en 10% de los casos de neurofibromatosis, una condición siempre hereditaria caracterizada por la presencia de numerosos fibromas y neuromas, especialmente evidentes en la piel. Entre las formas de feocromocitoma de transmisión hereditaria, por último recordamos la asociación con la enfermedad de von Hippel-Lindau (malformaciones vasculares de la retina y el cerebelo). Recientemente, se han realizado importantes avances en la identificación de genes que influyen en la predisposición al feocromocitoma y paragangliomas. De hecho, se han identificado cuatro genes que predisponen a estos tumores.

El primero, denominado RET, es un protooncogén que, si está sujeto a una mutación que lo activa, provoca una activación constitutiva del receptor tirosina quinasa. En consecuencia, las células parafoliculares del tiroides que producen calcitonina y las células cromafines de la médula suprarrenal sufren hiperplasia con una alta frecuencia de transformación neoplásica posterior. Las mutaciones en el gen RET se asocian con una variante particular de MEN (neoplasia endocrina múltiple), denominada MEN-2 (y se distingue en un MEN-2A que combina carcinoma medular de tiroides e hiperparatiroidismo y en un MEN-2B, en el que también tienen un hábito constitucional particular, llamado marfanoide (2), y múltiples neuromas en las membranas mucosas).

En este caso, la probabilidad de desarrollar un feocromocitoma es de aproximadamente 50%. El segundo gen, llamado VHL, es un gen supresor de tumores que, si se inactiva por una mutación, tiende a causar el síndrome de von Hippel-Lindau que, como ya se ha mencionado, se caracteriza por hemangiomas retinianos y del sistema nervioso central ( sino también de la propensión a desarrollar quistes pancreáticos y renales y carcinomas renales). En este caso, el riesgo de desarrollar un feocromocitoma es 10-20%. Finalmente, más recientemente, se han identificado otros dos genes, denominados SDHD y SDHB que, si mutan, predisponen al desarrollo de tumores del cuerpo carotídeo. La neurofibromatosis no depende de mutaciones en ninguno de estos cuatro genes y la frecuencia de su asociación con el feocromocitoma es baja (aproximadamente 1%). La idea general es que el feocromocitoma, cuando es esporádico y sin antecedentes familiares, depende de una mutación somática de uno de los genes predisponentes y en otros casos de una mutación en la línea germinal.

En el pasado se alegó que las alteraciones en la línea germinal, condicionando la aparición de feocromocitoma en el contexto de trastornos hereditarios complejos, estaban presentes en el 10% de los casos de esta enfermedad. Una investigación reciente llevada a cabo en una gran cohorte de casos de feocromocitoma aparentemente esporádicos (Neumann et al., 2002, citado por Dluhy, 2002) ha demostrado en cambio que aproximadamente 25% de los casos estudiados tenían una mutación en la línea germinal de uno de los cuatro genes de susceptibilidad. No es de extrañar que los casos estudiados aparentemente no presentaran signos de las complejas enfermedades asociadas a estas mutaciones, ya que su manifestación puede ser parcial, tardía o incluso ausente por completo. Sin embargo, la lección de este estudio es que cuando se encuentra un feocromocitoma, un estudio clínico siempre será apropiado, incluso con investigaciones particulares en busca de condiciones posiblemente asociadas y que estas deben extenderse a los miembros de la familia. En el futuro, un análisis genético será en cualquier caso apropiado en estos pacientes.

Fisiopatología del feocromocitoma.

Los signos clínicos de la enfermedad están determinados por la producción de catecolaminas, adrenalina y / o noradrenalina por parte del tumor. La noradrenalina tiene una actividad predominante sobre los receptores alfa-adrenérgicos y su acción sobre el sistema cardiovascular se refleja básicamente en una constricción a nivel de las arteriolas, con la consecuente reducción del radio arteriolar medio y aumento de la presión arterial. La adrenalina actúa sobre los receptores alfa y beta adrenérgicos. La estimulación de este último provoca una vasodilatación de las arteriolas musculares, con efecto antihipertensivo.

Sin embargo, adrenalina Juega una acción importante en el corazón, ya que la activación de los receptores beta-adrenérgicos en este sitio provoca un aumento en la frecuencia y fuerza de contracción del corazón, con efectos significativos sobre los niveles de presión arterial. La prevalencia de secreción de una u otra amina simpática condiciona por tanto los síntomas comunicados por el paciente. A menudo, la liberación de catecolaminas en la sangre (ver más abajo) puede tener aumentos excepcionales y la hipertensión puede ser episódica.

Cuando se secreta sobre todo adrenalina, pueden presentarse, al mismo tiempo que el aumento de presión, crisis de malestar caracterizadas por fenómenos vasomotores, sudoración, dolor de cabeza, taquicardia, temblores finos y sensación de ansiedad o angustia (estos últimos efectos se deben a la acción de la adrenalina sobre el sistema nervioso central) . En algunos casos, la hipotensión ortostática puede ocurrir junto con o en lugar de episodios hipertensivos.

Esto puede ocurrir en el caso de tumores que producen cantidades muy importantes de adrenalina, debido a una acción periférica contraria a la hipertensión, y una taquicardia extrema que condiciona una disminución del gasto cardíaco, debido a una reducción del tiempo de llenado diastólico. Los episodios de hipotensión también pueden ocurrir después de las llamadas "tormentas catecolamínicas", liberaciones paroxísticas de grandes cantidades de estas hormonas, como consecuencia de la necrosis hemorrágica en el contexto de un feocromocitoma. En tales casos, los fenómenos cardiocirculatorios pueden ser particularmente evidentes debido a una acción dañina directa de las catecolaminas en exceso sobre las células del miocardio, y quizás también a su acción aumentando la permeabilidad de las células endoteliales de la circulación pulmonar.

Manifestaciones clínicas y síntomas del feocromocitoma.

Una peculiaridad de los feocromocitomas está relacionada con el hecho de que, al menos en la mitad de los casos, la secreción de las aminas vasoactivas no se produce con un flujo constante, sino que hay un almacenamiento de las sustancias dentro de las células tumorales, con la disposición de grandes cantidades en determinadas circunstancias. El estímulo a la liberación de catecolaminas, que obviamente corresponde a una sintomatología de tendencia típicamente paroxística, está generalmente constituido por un aumento de la presión intraabdominal: flexión del busto, estornudos, crisis de arroz, una comida copiosa, esfuerzos de defecación o lo mismo. La micción (este es el caso de los muy raros feocromocitomas de vejiga; sin embargo, el esfuerzo de micción puede provocar la retirada de las catecolaminas incluso de lugares distintos de la vejiga) puede desencadenar la crisis hipertensiva.

A veces, una simple urografía o incluso una palpación profunda del abdomen pueden ser suficientes. En algunos casos, sin embargo, las crisis pueden aparecer sin un desencadenante claro; pueden ser raros, con episodios separados por varios meses, o frecuentes, varias veces al día. La duración varía desde unos pocos minutos hasta unas pocas horas, pero en general estos nunca son periodos particularmente largos; Suele haber una tendencia a aumentar en frecuencia con el paso del tiempo.

La tendencia de la presión puede tomar diferentes formas. En aproximadamente el 25% de los casos, la presión generalmente permanece en niveles normales, y los episodios hipertensivos se insertan en estos a intervalos más o menos cercanos. En aproximadamente el 30% de los pacientes con feocromocitoma, los valores de la presión arterial se elevan de forma persistente y a esta hipertensión subyacente se añaden episodios de hipertensión paroxística. Finalmente, en otro 30% de pacientes se encuentra hipertensión estable, sin crisis paroxísticas. Otro 15% tiene una tendencia de presión arterial completamente irregular. Por tanto, es importante señalar que, si en un determinado número de casos los pacientes parecen normotensos fuera de los periodos críticos (y por tanto es correcto considerar la hipótesis de feocromocitoma ante episodios de hipertensión paroxística), la mayoría de los pacientes presentan niveles de presión arterial constantemente altos y algunos de ellos nunca tienen crisis hipertensivas. Desde el punto de vista clínico, el paciente puede estar completamente asintomático, aunque esta ocurrencia es rara, y se relaciona principalmente con formas que solo secretan noradrenalina de flujo continuo.

Sin embargo, en general, el feocromocitoma involucra una forma de hipertensión más comúnmente relacionada con síntomas, y los cardinales están compuestos por dolor de cabeza, sudoración profusa, latidos cardíacos; a estos se pueden agregar, particularmente en las formas que secretan adrenalina, sentimientos de angustia y temblores. Los síntomas similares a los de la angina pueden ocurrir en pacientes mayores. Durante la visita, además de la detección de valores de presión arterial a menudo significativamente elevados, se puede observar la presencia de delgadez, sudoración, estado de ansiedad extrema, con pupilas dilatadas, temblores. También es importante buscar signos de poliendocrinopatías y cualquier anomalía como neurofibromas en estos pacientes. Más raramente, el paciente presenta los síntomas y signos de miocardiopatía dilatada o hipertrófica (cap. 8) y el cuadro puede constituir una emergencia médica, por episodios agudos de hipotensión, acompañados de taquicardia extrema y edema pulmonar. Las causas de estos fenómenos cardiocirculatorios se han ilustrado en términos de fisiopatología.

Diagnóstico de feocromocitoma

La presencia de presión arterial paroxística es un elemento a favor del diagnóstico de feocromocitoma, pero no da certeza. Para ello es necesario realizar investigaciones instrumentales y de laboratorio. Hasta unos años
Se utilizaron pruebas de activación y / o supresión, cuyo principio consiste en administrar sustancias capaces de desencadenar o bloquear crisis hipertensivas. Entre los primeros se encuentran la histamina, que provoca una liberación repentina de catecolaminas, tiramina o glucagón. Estas pruebas han caído en desuso ahora por completo, ya que no están exentas de peligro para el paciente.

Puede obtenerse una inhibición de la acción de las aminas vasoactivas administrando fármacos capaces de bloquear los receptores simpáticos: en pacientes con feocromocitoma, un fármaco de este tipo debería conducir a una reducción de la presión arterial. Para ello se suele utilizar fentolamina, un bloqueador: la prueba se considera positiva si tras la administración se obtiene una reducción de los valores de la presión sistólica de 35 mmHg y de la presión diastólica de 25 mmHg. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esta prueba puede dar hasta un 25% de falsos positivos y que es adecuada solo para la evaluación de pacientes con hipertensión subyacente.

El método más seguro es medir las catecolaminas y sus metabolitos en la sangre y la orina (fig. 1.3). La adrenalina y la noradrenalina, la metanefrina y la normetanefrina y el ácido vanilmandélico se pueden medir en la orina. La mayoría de las catecolaminas se excretan en la orina metabolizada: la adrenalina y la norepinefrina se encuentran en cantidades del orden de microgramos, mientras que el ácido vanilmandélico es del orden de miligramos, por lo que su dosificación es mucho más sencilla. La evaluación de derivados de amina después de una crisis hipertensiva es particularmente útil; por tanto, es aconsejable iniciar la recogida de orina durante 24 h inmediatamente después de un episodio paroxístico. El único inconveniente relacionado con esta prueba es que muchas sustancias son capaces de modificar los niveles urinarios de ácido vanilmandélico, y entre estos en primer lugar muchos alimentos que contienen vainillina, como dulces, té, café, diversas frutas (cítricos, plátanos) además de innumerables drogas. Algunos laboratorios especialmente equipados pueden realizar la dosificación de adrenalina y noradrenalina en el plasma.
Una vez constatado un aumento en los niveles de catecolaminas, surge el problema de la localización del feocromocitoma: esto es bastante simple si la neoformación se encuentra en la glándula suprarrenal, lo que ocurre aproximadamente en el 90% de los casos; La ecografía es un examen instrumental sin sangre, pero capaz de resaltar neoformaciones de tamaño moderado. Se puede hacer un argumento análogo con respecto a la tomografía axial computarizada. La arteriografía permite la visualización de anomalías circulatorias de la glándula suprarrenal afectada; un cateterismo venoso, en manos expertas, permite dosificaciones selectivas de catecolaminas en diferentes regiones, útil sobre todo en la sospecha de feocromocitomas extraadrenales.

Estas maniobras no están completamente exentas de riesgos, ya que pueden desencadenar por sí mismas una crisis hipertensiva. Por tanto, habitualmente se practica de forma concomitante un bloqueo farmacológico de los receptores alfa-adrenérgicos.

Pronóstico y terapia del feocromocitoma.

La enfermedad es susceptible de tratamiento quirúrgico radical con una mediana de supervivencia a 5 años de más de 95% para formas benignas. En aproximadamente el 75% de estos pacientes, la intervención implica la restauración de los valores de presión arterial a la normalidad. Alternativamente, la enfermedad conduce a todas las consecuencias de la hipertensión arterial en los órganos diana; además, existe el riesgo de episodios hipertensivos extremadamente peligrosos y, en ocasiones, mortales.

En el 95% de los casos se trata de una heteroformación benigna, sin embargo el diagnóstico de malignidad no puede establecerse excepto a posteriori, en relación con la tendencia o no a hacer metástasis. Las formas malignas son más comunes en las neoplasias extraadrenales y afectan los ganglios linfáticos locorregionales, por lo tanto, el esqueleto, el hígado, los pulmones y el sistema nervioso central. El pronóstico de las formas malignas es variable y, si en el pasado se describió como particularmente malo, recientemente se han reportado casos con mayor supervivencia.

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