Ipopituitarismo: cause, sintomi principali, terapia.

Ipopituitarismo: cause, sintomi principali, terapia.
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L’ipopituitarismo è una condizione medica caratterizzata dalla riduzione o dalla completa assenza di produzione di ormoni ipofisari, cioè le sostanze prodotte dalla ghiandola ipofisi. Il panpipopituitarismo è la forma più grave di deficit ipofisario, poichè si manifesta con la completa assenza di secrezione di ormoni ipofisari.

Ipopituitarismo

Che cos’è l’ipopituitarismo? L’ipopituitarismo è una sindrome caratterizzata dalla ridotta o assente secrezione di uno o più ormoni ipofisari, con conseguente disfunzione delle ghiandole periferiche su cui questi ormoni hanno normalmente azione, come ad esempio la ghiandola tiroide, i surreni, le ovaie. La carenza di tutti gli ormoni ipofisari configura il quadro di panipopituitarismo, mentre la carenza di due o più ormoni è detto ipopituitarismo parziale, ed il deficit di un solo ormone viene definito ipopituitarismo selettivo.

Ipopituitarismo: è un problema frequente?

Il panipopituitarismo è una condizione molto rara, al contrario dell’ipopituitarismo parziale, soprattutto quello iatrogeno, che è più frequente. Il 10% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico nella regione ipotalamo-ipofisaria può presentare infatti ipopituitarismo; dei pazienti sottoposti a radioterapia per il trattamento di tumori intracranici, dopo 10 anni, quasi la metà (il 45% per la precisione) presenta un deficit di secrezione di gonadotropine, il 30% un deficit di ACTH (ormone adrenocorticotropo), il 10% un deficit di TSH (tireotropina). Colpisce prevalentemente soggetti di età compresa tra i 25 e i 45 anni ed è maggiormente frequente nei soggetti di sesso femminile.

Da cosa è causato l’ipopituitarismo?

Quali sono le cause di ipopituitarismo? L’ipopituitarismo può essere secondario alla distruzione delle cellule ipofisarie, configurandosi nel quadro di ipopituitarismo primario, oppure causato da una ridotta secrezione di particolari ormoni (Releasing Hormones) ipotalamici, dando luogo ad un ipopituitarismo di tipo secondario.L’ipopituitarismo può essere congenito (raro) o acquisito, organico (con danno alla ghiandola tiroide) o funzionale (cioè in assenza di danno organico). L’ipopituitarismo si manifesta clinicamente quando almeno il 70% della ghiandola viene distrutta, mentre la perdita totale della secrezione degli ormoni ipofisari si verifica quando è stato danneggiato almeno il 90% del tessuto ipofisario.

Cause di ipopituitarismo

Le possibili cause di ipopituitarismo sono molteplici: Vediamo nel seguente elenco le principali cause si ipopituitarismo:Cause organiche di ipopituitarismo

  • Ipopituitarismo acquisito:
    • Tumori: le principali neoplasie che possono dare luogo a disfunzione ipofisaria sono tumori ipotalamici o neoplasie ipofisare, il craniofaringìoma, glioma, meningioma , o la presenza di metastasi
    • latrogeno: significa un danno ipofisario secondario a terapie di tipo chirurgico,  radioterapico, chemioterapico
    • Interruzione di terapia ormonale sostitutiva
    • Autoimmunitario
    • Vascolare: un danno vascolare con conseguente necrosi emorragica o ischemica dell’ipofisi avviene nell’apoplessia pituitaria o nella Sindrome di Sheehan
    • Infezioni come la meningite o l’encefalite
    • Patologie infiltrative: le più comuni sono sarcoidosi, istiocitsi X, emocromatosi
    • Traumi
    • Aneurisma della carotide interna
    • Cause idiopatiche
  • Cause congenite di ipopituitarismo:
    • Agenesia o ipoplasia dell’ipofisi: causata da una alterato sviluppo embrionale della tasca di Rathke
    • Sindrome della sella vuota primaria: dovuto ad incompleta o totale assenza del diaframma sellare
    • Sindrome di Kallmann: sindrome ereditaria caratterizzata da deficit di gonadotropine con ipo o anosmia (incapacità di riconoscere gli odori).
    • Deficit isolato di GH
    • Traumi in seguito al parto

Cause funzionali di ipopituitarismo

  • Anoressia nervosa
  • Denutrizione
  • Nanismo

Vediamo ora un pò più in dettaglio alcune di queste cause:

Per quanto riguarda l’ipopituitarismo acquisito, le cause principali sono le neoplasie che in qualche modo coinvolgono l’ipofisi, le cause vascolari, autoimmunitarie e le cause iatrogeniche.

Le neoplasie: la causa più frequente di disfunzione ipofisaria nelle persone adulte è l’adenoma ipofisario, sia di tipo secernente sia non secernente. Il nodulo adenomatoso può infatti comprimere l’adiacente tessuto pituitario circostante, causando una danno alle cellule ipofisarie funzionanti e di conseguenza una ridotta secrezione degli ormoni ipofisari. La carenza degli ormoni è progressiva, interessando dapprima le gonadotropine (FSH ed LH) e il GH e successivamente il TSH e l’ACTH. La prolattina può essere ridotta, ma più spesso è aumentata per la perdita dell’inibizione da parte della dopamina, soprattutto se il tumore è del tipo che comprime il peduncolo ipofisario.Nei bambini invece la causa più frequente di ipopituitarismo è il craniofaringioma. Anche i tumori ipotalamici, quelli del SNC o le metastasi di altre neoplasie, possono indurre ipopituitarismo sia a causa di una compromissione diretta dei nuclei ipotalamici, sia producendo una compressione a livello del peduncolo ipofisario.

Danno iatrogeno. Gli interventi chirurgici nella regione sellare e parasellare, soprattutto per via transcranica, e la terapia radiante nella regione del collo o della testa sono cause relativamente frequenti di ipopituitarismo. Anche in seguito a radioterapia si può sviluppare un ipopituitarismo permanente, che perdura a distanza di anni dall’esposizione.

Sospensione della terapia corticosteroidea: una causa molto frequente di ipopituitarismo selettivo e l’improvvisa sospensione della terapia a lungo termine con glucocorticoidi per malattie non endocrine. Il trattamento prolungato con corticosteroidi infatti provoca una ipofunzione dell’asse ipofisi-surrene, poichè esercita un feedback negativo sulla secrezione di ACTH, provocando l’ipotrofia secondaria a livello surrenalico; di conseguenza l’interruzione improvvisa della somministrazione di corticosteroidi esogeni non è seguita dalla ripresa immediata della secrezione di ACTH e di cortisolo, proprio a causa della ginadola surrenalica “pigra”, non più abituata a lavorare. In questi pazienti, è necessario quindi ridurre (scalare) gradualmente la dose di cortisone per consentire la progressiva ripresa funzionale dell’asse ipofisi-surrene.

Autoimmunità: l’ipofisite linfocitaria è un processo autoimmune che coinvolge l’adenoipofisi e che nel 50% dei casi è associato ad altre endocrinopatie di origine autoimmunitaria (soprattutto si accompagna a tiroidite di Hashimoto). Colpisce prevalentemente le donne e nel 60% dei casi compare dopo la gravidanza. In questi pazienti è stata riscontrata la presenza di autoanticorpi diretti contro uno o più tipi di cellule ipofisarie.

Cause vascolari: l’apoplessia ipofisaria è determinata, nella maggior parte dei casi, da un infarto emorragico spontaneo di un tumore ipofisario che comporta l’improvvisa distruzione dell’ipofìsi. In alcuni casi l’apoplessia ipofisaria distrugge completamente il tumore per cui, superato l’evento acuto, paradossalmente si può avere la remissione della sintomatologia e recupero completo della funzione ipofisaria. Altra causa di ipopituitarismo, oggi abbastanza rara, e la sindrome di Sheehan, in cui si verifica la necrosi ischemica dell’ipolisi durante o subito dopo il parto. Durante la gravidanza l’ipofisi infatti aumenta di dimensioni e quindi aumenta anche il suo metabolismo; pertanto l’emorragia che può verificarsi al momento del parto può comportare una riduzione critica dell’apporto ematica alla ghiandola. Altre condizioni, fortunatamente rare, che possono alterare la il flusso sanguigno a livello ipofisario sono il diabete mellito, l’anemia a cellule falciformi, i traumi cranici, la terapia anticoagulante o i difetti congeniti e acquisiti della coagulazione.

Segni e sintomi di ipopituitarismo

Quali sono i sintomi principali di ridotta funzione dell’ipofisi? Le manifestazioni cliniche dell’ipopituitarismo dipendono dal tipo di ormone carente, dal grado di insufficienza e dall’età di insorgenza. Ad esempio, nell’età evolutiva prevalgono le forme idiopatico o le forme congenite, che si manifestano essenzialmente come ritardo di crescita a causa del deficit di GH, pubertà ritardata a causa di una carenza di gonadotropine, e assenza dell’adrenarca, (ossia quella fase dell’età evolutiva che precede e si fonde con la pubertà vera e propria, nella quale avviene la definitiva maturazione della corteccia surrenalica (a causa di una carenza di ACTH), mentre il difetto di secrezione degli altri ormoni ipofisari causa segni clinici più lievi. Il deficit di TSH induce quadri clinici diversi a seconda dell’età in cui si presenta: il deficit congenito (molto raro) può causare letargia, difficoltà alla suzione, ittero prolungato, ipotonia, ipotermia e ritardo mentale che si manifestano successivamente. La comparsa di deficit durante il periodo infantile provoca ritardo della crescita e sviluppo puberale assente o ritardato, ma solitamente si accompagna ad un normale sviluppo della sfera intellettiva.

Nell‘età adulta prevalgono le forme acquisite. prima fra tutte il macroadenoma ipofisario, in cui il processo di distruzione graduale dell’ipofisi compromette nell‘ordine prima le gonadotropine, poi il GH, il TSH ed infine l‘ACTH. L’evoluzione è spesso priva di sintomi importanti, e la storia naturale è progressiva, tranne in caso di traumi, sindrome di Sheehan e di apoplessia ipofisaria. I segni e sintomi clinici, da lievi a molto evidenti, ricalcano quelli delle corrispondenti forme primitive, ma sono di solito caratterizzati da minore gravità, poichè resta spesso una funzione residua delle ghiandole bersaglio degli ormoni ipofisari, anche in assenza di questi ultimi. Ecco di seguito una lista dei principali segni e sintomi di ipopituitarismo, classificati in base al tipo di carenza ormonale da cui derivano:

Sintomi di ipopitoitarismo:

Deficit di FSH ed LH nella donna:

  • oligo-amenorrea (mestruazioni scarse o assenti),
  • riduzione della libido (calo del desiderio sessuale),
  • dispareunia (dolore durante i rapporti sessuali),
  • vampate di calore,
  • diradamento dei peli pubici e ascellari
  • secchezza vaginale,
  • atrofia della mucosa vaginale,

Deficit di FSH ed LH nell’uomo:

  • riduzione del grandezza testicolare,
  • riduzione della libido (calo del desiderio sessuale),
  • impotenza,
  • sterilità,
  • rarefazione della barba dei peli su pube e ascelle
  • ginecomastia (aumento del volume delle mammelle)

Deficit di FSH ed LH nel bambino:

  • pubertà ritardata

Deficit di GH nell’adulto

  • aumento aumento del grasso corporeo, dislipldemia (ipertrigliceridemia e ipoercolesterolemia),
  • riduzione della massa muscolare
  • riduzione della forza muscolare,
  • rarefazione tessuto osseo,
  • alterazioni dell’apparato cardiocircolatorio con un aumento del rischio cardiovascolare

Deficit di GH nel bambino:

  • ritardo o arresto della crescita

Deficit di TSH nell’adulto:

  • ridotta tolleranza al freddo e ipotermia
  • astenia (stanchezza),
  • sonnolenza,
  • stitichezza
  • cute secca e pallida, capelli secchi,
  • rallentamento dell’attività mentale,
  • depressione,
  • bradicardia (rallentamento della frequenza del battito cardiaco)
  • ipotensione (bassa pressione)

Deficit di TSH nell’infanzia-adolescenza:

  • ritardo di crescita,
  • ritardo della pubertà
  • alterata dentizione (ritardo nello sviluppo dei denti)

Deficit di TSH nel neonato:

  • letargia,
  • difficoltà della suzione del capezzolo,
  • ittero (colorazione gialla della cute),
  • ipotonia muscolare (scarso tono dei muscoli),
  • ipotermia,
  • ritardo mentale

Deficit di ACTH nell’adulto:

  • stanchezza perenne (astenia),
  • dimagrimento (calo ponderale)
  • ipotensione arteriosa,
  • nausea e/o vomito,
  • ipoglicemia (ridotti livelli di glucosio nel sangue),
  • ipopigmentazione cutanea

Deficit di ACTH nel bambino:

  • assenza dell’adrenarca

Il deficit di prolattina invece comporta la difficoltà o la vera e propria impossibilità di allattare dopo il parto.Nota bene: oltre ai segni e sintomi della ridotta secrezione degli ormoni ipofisari, spesso si sovrappongono le manifestazioni cliniche proprie della patologia che ha causato l’ipopituitarismo. Vediamo quali sono i sintomi di due delle più frequenti condizioni favorenti l’ipopituitarismo:

  1. Adenomi ipofisari. Se il tumore è secernente, il paziente presenta le caratteristiche cliniche dell’ormone secreto in eccesso; i più frequenti sono il prolattinoma (galattorrea, oligo-amenorrea, impotenza) e l’adenoma GH-secernente che causa l’acromegalia. Sono presenti inoltre i sintomi determinati dalla compressione del tumore sulle strutture vicine per cui il paziente lamenta cefalea resistente agli antidolorifici e/o disturbi visivi per compressione del tratto nervoso del chiasma ottico.
  2. Apoplessia ipofisaria. È un evento acuto; il paziente lamenta cefalea grave nella regione frontale con nausea e vomito, disturbi visivi, oftalmoplegia per compressione del III, IV e VI nervo cranico, obnubilamento del sensorio che può progredire fino al coma; l’ipopituitarismo si instaura entro due settimane dall’evento.

Diagnosi di ipopituitarismo

Per diagnosticare un’insufficienza ipofisaria, è necessario testare tutti gli ormoni prodotti dall’ipofisi e quelli prodotti dalle ghiandole bersaglio a cui questi ormoni sono rivolti. Per testare un eventuale deficit di gonadotropine vanno quindi dosate in prima battuta LH, FSH, testosterone (nell’uomo) ed estradiolo (nella donna), ed eventualmente in seconda battuta prolattina, GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine) e, nell’uomo, effettuare uno spermiogramma.Per valutare un eventuale deficit di ormone tireotropo andrà dosato il TSH e gli ormoni tiroidei fT3 ed fT4, ed eventualmente il TRH (tireotropine releasing hormone, ovvero l’ormone rilasciante la tireotropina).Il deficit di ACTH di valuta con il dosaggio dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) basale e dopo stimolo e dosaggio della cortisolemia basale alle ore 8 e dopo test di soppressione notturna con 8 mg di desametasone.Il deficit di ormone della crescita (GH) viene testato effettuando il test con stimolo insulinico ed i test di stimolazione del GHRH (ormone rilasciante il GH) con arginina (GHRH+arginina) o con piridostigmina (GHRH+piridostigmina).Sono inoltre fondamentali nella diagnostica radiologica l’esecuzione di TC cranio e sella turcica o di RMN (risonanza magnetica).

Terapia dell’ipopituitarismo

La terapia dell’insufficienza della ghiandola ipofisi è legata al tipo e all’entità di deficit di secrezione ipofisaria, e mira a supplire farmacologicamente alle specifiche carenze ormonali.Nello specifico, il deficit di secrezione di ACTH, e quindi l’insufficienza corticosurrenalica che ne consegue, viene compensato con terapia con corticosteroidi, solitamente uno dei seguenti:

  • cortisone acetato (cortone acetato) al dosaggio di partenza di 25 mg la mattina + 12.5 mg la sera
  • prednisone (deltacortene) al dosaggio di 5 mg la mattina + 2.5 mg la sera

Il deficit di TSH, e quindi di ormoni tiroidei, viene compensata con la terapia sostitutiva con levotiroxina (Eutirox o Tirosint i nomi commerciali più diffusi) al dosaggio iniziale di 1,2-1,5 µg/kg ogni giorno.La carenza di gonadotropine viene compensata nella donna con terapia con estroprogestinici, e nell’uomo con terapia testosteronica o con esteri del testosterone somministrati per via intramuscolare o transdermica.Il deficit di ormone della crescita viene trattato con hGH ricombinante.

Prognosi dell’ipopituitarismo

Le persone con ipopituitarismo trattate in modo corretto possono effettuare una vista discretamente simile a quella delle persone con normale funzione ipofisaria. Ciò nonostante, la ridotta tolleranza allo stress e la presenza di frequenti comorbidità, cioè di malattie concomitanti, sono fattori che possono in qualche modo giustificare la riduzione della spettanza di vita media che caratterizza le persone con insufficienza ipofisaria. La cosa fondamentale da fare in qualsiasi grado di ipipotuitarismo è affidarsi ad un valido specialista endocrinologo che segua nel tempo l’andamento della malattia e che possa consigliare l’iter diagnostico e terapeutico più opportuno.

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