FEOCROMOCITOMA

FEOCROMOCITOMA
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FEOCROMOCITOMA

Il feocromocitoma è un tumore produttore di catecolamine (adrenalina e noradrenalina) e rappresenta una causa rara di ipertensione: tuttavia, il suo riconoscimento è estremamente importante in quanto la malattia è suscettibile di terapia chirurgica risolutiva. Si tratta di un tumore che interessa cellule di derivazione neuroectodermica, provenienti cioè dalla cresta neurale; alcune di queste, durante lo sviluppo embrionale, vanno incontro a migrazione in diversi distretti corporei, dove costituiscono aree di tessuto cromaffine (cosiddetto per la sua affinità per i sali di cromo).

Queste cellule si ritrovano soprattutto nella midollare del surrene, ma anche a livello dei paragangli, strutture localizzate vicino ai gangli del sistema autonomo vegetativo: si tratta in genere di aree molto piccole, che tuttavia in alcune sedi, per esempio in corrispondenza dell’arteria mesenterica superiore o di alcuni rami simpatici, possono dare luogo, nel corso dello sviluppo embrionario o dei primi anni di vita, ad accumuli di dimensioni maggiori, come per esempio il cosiddetto organo di Zuckerkandl, destinato normalmente all’atrofia.

Tessuto di questo tipo si trova anche in determinate zone sensibili dell’apparato arterioso, come il glomo carotideo; ma vi possono essere isole cromaffini, spesso di dimensioni molto ridotte, nelle sedi più diverse. La crescita tumorale può verificarsi a partire da uno qualsiasi di questi nuclei; nel 90% dei casi il tumore è localizzato nella midollare del surrene, nel 10% a livello di paragangli, cuore, vescica, prostata, ovaie. In questi ultimi casi il tumore è detto anche paraganglioma. La peculiarità di questi tumori è che essi mantengono la capacità di secernere catecolamine (adrenalina e noradrenalina) a partire dal substrato tirosina, e quindi di indurre una stimolazione dei recettori alfa e beta-adrenergici.

Fanno eccezione i paragangliomi derivati dai gangli parasimpatici di testa e collo, che non sono cromaffini e spesso non sono funzionali, ponendo solo dei problemi di massa in espansione. Questi tumori, spesso localizzati nel corpo carotideo e nel glomo, sono anche detti chemodectomi. La prevalenza di secrezione dell’una o dell’altra sostanza varia da tumore a tumore: in generale i tumori surrenalici producono con maggiore frequenza adrenalina, dal momento che le cellule della midollare del surrene sono più facilmente fornite dell’enzima metilante necessario a convertire la noradrenalina in adrenalina. In questo caso è comunque usuale la secrezione associata di adrenalina e noradrenalina, mentre il prevalere o la secrezione della sola adrenalina è eccezionale. I tumori extrasurrenalici, per contro, producono più facilmente noradrenalina.

La secrezione dell’una o dell’altra amina, come vedremo in seguito, condiziona i sintomi e alcune delle caratteristiche dell’andamento della pressione arteriosa. Il riscontro, al tavolo anatomico, di feocromocitomi è stimato intorno a 1 caso su 1000, superiore alla frequenza clinica della malattia che è intorno allo 0,1% della popolazione degli ipertesi. Mentre nella maggior parte dei casi si tratta di un’unica neoformazione benigna surrenalica, nel 10% dei casi ci troviamo di fronte ad una forma maligna, nel 10% ad una forma extrasurrenalica ed in un altro 10% a neoformazioni bilaterali o multiple.

Cause di feocromocitoma

Trattandosi di forme tumorali, l’eziologia è ignota. In una minoranza di pazienti, tuttavia, sono in atto delle influenze ereditarie: infatti, una quota di feocromocitomi si presenta come parte di disordini ereditari complessi, trasmessi come carattere autosomico dominante ad elevata penetranza. Nel 66% di questi ultimi si tratta di un feocromocitoma isolato, piuttosto comunemente multiplo o maligno. Altrimenti, il feocromocitoma può presentarsi nel contesto di un’affezione denominata neoplasia endocrina multipla (e abbreviata comunemente in MEN, Multiple Endocrine Neoplasia dalle iniziali del nome della malattia in inglese), caratterizzata dalla presenza contemporanea di diversi tumori endocrini.

Il feocromocitoma si presenta inoltre nel 10% dei casi di neurofibromatosi, una condizione sempre ereditaria caratterizzata dalla presenza di numerosi fibromi e neurinomi, evidenti soprattutto a livello cutaneo. Tra le forme di feocromocitoma trasmesse ereditariamente ricordiamo da ultimo l’associazione con la malattia di von Hippel-Lindau (malformazioni vascolari della retina e del cervelletto). Recentemente, sono stati compiuti importanti progressi nell’individuazione dei geni che condizionano una predisposizione al feocromocitoma e ai paragangliomi. Sono stati individuati, infatti, quattro geni che predispongono a questi tumori.

Il primo, denominato RET, è un proto-oncogene che, se soggetto a una mutazione che lo attiva, causa un’attivazione costitutiva del recettore tirosina-chinasi. Conseguentemente, le cellule parafollicolari della tiroide che producono calcitonina e quelle cromaffini della midollare del surrene vanno incontro a iperplasia con un’elevata frequenza di successiva trasformazione neoplastica. Le mutazioni del gene RET sono associate con una particolare variante di MEN (Multiple Endocrine Neoplasia), detta MEN-2 (e distinta in una MEN-2A che combina il carcinoma midollare della tiroide e l’iperparatiroidismo e in una MEN-2B, nella quale si hanno anche un abito costituzionale particolare, detto marfanoide (2), e multipli neuromi sulle mucose).

In questo caso la probabilità di sviluppare un feocromocitoma è di circa il 50%. Il secondo gene, denominato VHL, è un gene onco-soppressore che, se inattivato per una mutazione, tende a provocare la sindrome di von Hippel-Lindau che, come già si è accennato, è caratterizzata da emangiomi retinici e del sistema nervoso centrale (ma anche dalla propensione a sviluppare cisti pancreatiche e renali e carcinomi renali). In questo caso il rischio di sviluppare un feocromocitoma e del 10-20%. Infine, più recentemente, sono stati individuati altri due geni, denominati SDHD e SDHB che, se mutati, predispongono allo sviluppo di tumori del corpo carotideo. La neurofibromatosi non dipende da mutazioni di uno di questi quattro geni e la frequenza della sua associazione con il feocromocitoma è bassa (circa 1%). L’idea generale è che il feocromocitoma, quando è sporadico e senza una storia familiare, dipenda da una mutazione somatica di uno dei geni predisponenti e negli altri casi da una mutazione nella linea germinale.

Nel passato si sosteneva che le alterazioni nella linea germinale, condizionanti l’insorgenza di feocromocitoma nel contesto di disordini ereditari complessi, fossero presenti nel 10% dei casi di questa malattia. Un’indagine recente eseguita in una vasta coorte di casi di feocromocitoma apparentemente sporadico (Neumann et al., 2002, citato da Dluhy, 2002) ha invece dimostrato che circa il 25% dei casi studiati aveva nella linea germinale una mutazione a carico di uno dei quattro geni di suscettibilità. Il fatto che i casi studiati non avessero apparentemente alcun segno delle malattie complesse associate a queste mutazioni non deve sorprendere, dato che la loro manifestazione può essere parziale, tardiva o anche del tutto mancante. Tuttavia, la lezione che si ricava da questo studio è che quando si incontra un feocromocitoma sarà sempre opportuno un approfondimento clinico, anche con indagini particolari alla ricerca delle condizioni possibilmente associate e che queste vanno estese ai familiari. In futuro, un’analisi genetica sarà in ogni caso appropriata in questi ammalati.

Fisiopatologia del feocromocitoma.

I segni clinici della malattia sono determinati dalla produzione, da parte del tumore, di catecolamine, adrenalina e/o noradrenalina. La noradrenalina ha un’attività prevalente sui recettori alfa -adrenergici e la sua azione sull’apparato cardiocircolatorio si riflette fondamentalmente in una costrizione a livello delle arteriole, con conseguente riduzione del raggio medio arteriolare ed aumento dei valori pressori. L’adrenalina agisce sia sui recettori alfa che beta -adrenergici. La stimolazione di questi ultimi provoca una vasodilatazione delle arteriole muscolari, con un effetto antipertensivo.

Tuttavia, l’adrenalina svolge un’azione importante a livello cardiaco, in quanto l’attivazione dei recettori beta-adrenergici in tale sede causa un aumento della frequenza e della forza di contrazione del cuore, con effetti notevoli sui livelli della pressione arteriosa. La prevalenza della secrezione dell’una o dell’altra amina simpatica condiziona quindi i sintomi riferiti dal paziente. Spesso la liberazione delle catecolamine nel sangue (si veda in seguito) può avere degli incrementi eccezionali e l’ipertensione può essere episodica.

Quando viene secreta soprattutto adrenalina, possono aversi, contemporaneamente all’aumento pressorio, crisi di malessere caratterizzate da fenomeni vasomotori, sudorazione, cefalea, tachicardia, fini tremori e sensazione di ansia o di angoscia (questi ultimi effetti sono dovuti all’azione dell’adrenalina sul sistema nervoso centrale). In alcuni casi, accanto o invece di episodi ipertensivi, si può avere ipotensione ortostatica.

Questo può verificarsi nel caso di tumori che producono grandissime quantità di adrenalina, per un’azione periferica che è contraria all’ipertensione, e una tachicardia estrema che condiziona una diminuzione della gettata cardiaca, per riduzione del tempo di riempimento diastolico. Episodi ipotensivi possono aversi anche a seguito di cosiddette “tempeste catecolaminiche”, liberazioni parossistiche di elevate quantità di questi ormoni, in conseguenza di necrosi emorragica nel contesto di un feocromocitoma. In tali casi possono essere particolarmente evidenti fenomeni cardiocircolatori dovuti ad una diretta azione lesiva delle catecolamine in estremo eccesso sulle cellule miocardiche, e forse anche ad una loro azione incrementante la permeabilità delle cellule endoteliali della circolazione polmonare.

Manifestazioni cliniche e sintomi del feocromocitoma.

Una peculiarità dei feocromocitomi è legata al fatto che, almeno nella metà dei casi, la secrezione delle amine vasoattive non avviene con flusso costante, ma si ha un immagazzinamento delle sostanze all’interno delle cellule tumorali, con dismissione di grandi quantità in determinate circostanze. Lo stimolo al rilascio delle catecolamine, cui corrisponde evidentemente una sintomatologia con andamento tipicamente parossistico, è costituito in genere da un aumento della pressione endoaddominale: il piegamento del busto, crisi di starnuti, di riso, un pasto abbondante, sforzi di defecazione o la stessa minzione (è questo il caso dei rarissimi feocromocitomi vescicali; però lo sforzo della minzione può provocare la dismissione di catecolamine anche da sedi diverse dalla vescica) possono scatenare la crisi ipertensiva.

A volte può essere sufficiente l’esecuzione di una semplice urografia o persino una palpazione profonda dell’addome. In alcuni casi, peraltro, le crisi possono comparire senza un chiaro fattore scatenante; possono essere rare, con episodi a distanza di diversi mesi, oppure frequenti, più volte al giorno. La durata varia da pochi minuti a qualche ora, ma in genere non si tratta mai di periodi particolarmente lunghi; spesso si manifesta una tendenza ad un aumento della frequenza con il passare del tempo.

L’andamento della pressione si può presentare sotto forme differenti. In un 25% circa di casi la pressione si mantiene usualmente a livelli normali, e su questi si inseriscono, ad intervalli più o meno ravvicinati, delle puntate ipertensive. In circa il 30% dei pazienti affetti da feocromocitoma, i valori pressori si presentano persistentemente elevati e a questa ipertensione di base si aggiungono puntate ipertensive parossistiche. Infine, in un altro 30% di pazienti, si rileva un’ipertensione stabile, senza crisi parossistiche. Un altro 15% ha un andamento dei valori pressori del tutto irregolare. È dunque importante rilevare che, se in un certo numero di casi i pazienti appaiono normotesi al di fuori dei periodi critici (ed è giusto quindi prendere in considerazione l’ipotesi di feocromocitoma di fronte ad episodi ipertensivi parossistici), la maggior parte dei pazienti presenta costantemente livelli pressori elevati e una parte di loro non ha mai crisi ipertensive. Dal punto di vista clinico, il paziente può essere del tutto asintomatico, per quanto questa evenienza sia rara, e correlata soprattutto a forme secernenti solo noradrenalina a flusso continuo.

In genere tuttavia, il feocromocitoma comporta una forma di ipertensione più comunemente legata a sintomi, e quelli cardinali sono costituiti da cefalea, sudorazione profusa, cardiopalmo; a questi si possono aggiungere, particolarmente nelle forme secernenti adrenalina, sensazione di angoscia e tremori. Nei pazienti più anziani si possono manifestare sintomi tipo angina pectoris. Alla visita, oltre al rilievo di valori pressori spesso notevolmente elevati, si può osservare la presenza di magrezza, di sudorazione, stato di ansia estrema, con pupille dilatate, tremori. È inoltre importante ricercare in questi pazienti eventuali segni di poliendocrinopatie ed eventuali anomalie, quali neurofibromi. Più raramente il paziente si presenta con i sintomi e i segni di una cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica (Cap. 8) e il quadro può costituire un’emergenza medica, per episodi acuti di ipotensione, accompagnati da tachicardia estrema ed edema polmonare. Le cause di questi fenomeni cardiocircolatori sono state illustrate a proposito della fisiopatologia.

Diagnosi del feocromocitoma

La presenza di una pressione arteriosa ad andamento parossistico costituisce un elemento a favore della diagnosi di feocromocitoma, ma non ne dà la certezza. A questo scopo è necessario svolgere delle indagini di laboratorio e strumentali. Fino ad alcuni anni
orsono venivano utilizzate delle prove di scatenamento e/o di soppressione, il cui principio consiste nel somministrare sostanze in grado di scatenare ovvero di bloccare le crisi ipertensive. Tra le prime vanno citate l’istamina, che provoca un brusco rilascio di catecolamine, la tiramina oppure il glucagone. Queste prove sono attualmente cadute del tutto in disuso in quanto non scevre di pericoli per il paziente.

Un’inibizione dell’azione delle amine vasoattive può essere ottenuta mediante la somministrazione di farmaci in grado di bloccare i recettori simpatici: in pazienti affetti da feocromocitoma un farmaco di questo tipo dovrebbe portare ad una riduzione dei valori pressori. A tale scopo viene usualmente utilizzata la fentolamina, un  -bloccante: il test viene considerato positivo se dopo la somministrazione si ottiene una riduzione dei valori della pressione sistolica di 35 mmHg e della pressione diastolica di 25 mmHg. Bisogna tuttavia considerare che questo esame può dare fino ad un 25% di falsi positivi e che si presta alla valutazione dei soli pazienti che presentano un’ipertensione di base.

Il metodo più sicuro consiste nel dosaggio delle catecolamine e dei loro metaboliti nel sangue e nelle urine (Fig. 1.3). Nelle urine si possono dosare adrenalina e noradrenalina, metanefrina e normetanefrina e l’acido vanilmandelico. La maggior parte delle catecolamine vengono escrete nelle urine metabolizzate: l’adrenalina e la noradrenalina vengono rinvenute in quantità dell’ordine di microgrammi, mentre l’acido vanilmandelico è nell’ordine dei milligrammi, pertanto il suo dosaggio risulta molto più semplice. Particolarmente utile risulta la valutazione dei derivati aminici dopo una crisi ipertensiva; quindi è opportuno iniziare la raccolta delle urine per 24 h subito dopo un episodio parossistico. L’unico inconveniente legato a questo esame è che molte sostanze sono in grado di modificare i livelli urinari di acido vanilmandelico, e tra queste innanzitutto molti alimenti contenenti vanillina, come i dolci, il tè, il caffè, diversi frutti (agrumi, banane) oltre ad innumerevoli farmaci. Alcuni laboratori particolarmente attrezzati sono in grado di effettuare il dosaggio di adrenalina e noradrenalina nel plasma.
Una volta accertato un aumento dei livelli di catecolamine, si pone il problema della localizzazione del feocromocitoma: questo è abbastanza semplice se la neoformazione si trova a livello del surrene, cosa che accade approssimativamente nel 90% dei casi; l’ecografia è un esame strumentale incruento, in grado tuttavia di evidenziare neoformazioni di discrete dimensioni. Un analogo discorso si può fare per quanto riguarda la tomografia assiale computerizzata. L’arteriografia consente la visualizzazione di anomalie circolatorie del surrene colpito; un cateterismo venoso, in mani esperte, permette dosaggi selettivi delle catecolamine in diverse regioni, utili soprattutto nel sospetto di feocromocitomi extrasurrenalici.

Queste manovre non sono del tutto esenti da rischi, in quanto possono esse stesse scatenare una crisi ipertensiva. Pertanto, di solito si pratica in loro concomitanza un blocco farmacologico dei recettori alfa-adrenergici.

Prognosi  e terapia del feocromocitoma

La malattia è suscettibile di trattamento chirurgico radicale con una sopravvivenza media a 5 anni dall’intervento di oltre il 95% per le forme benigne. In circa il 75% di questi pazienti l’intervento comporta un ripristino dei valori pressori nell’ambito della normalità. Alternativamente la malattia conduce a tutte le conseguenze proprie dell’ipertensione arteriosa sugli organi bersaglio; in più esiste il rischio di puntate ipertensive estremamente pericolose e talvolta fatali.

Nel 95% dei casi si tratta di un’eteroformazione benigna, tuttavia la diagnosi di malignità non può venire stabilita se non a posteriori, in rapporto alla tendenza o meno a dare metastasi. Le forme maligne sono più comuni nelle neoplasie extrasurrenaliche e interessano i linfonodi loco-regionali, quindi lo scheletro, il fegato, i polmoni, il sistema nervoso centrale. La prognosi delle forme maligne è variabile e, se in passato veniva descritta come particolarmente infausta, sono stati recentemente segnalati casi a più lunga sopravvivenza.

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