Granulociti neutrofili bassi o neutropenia: sintomi e cause

Granulociti neutrofili bassi o neutropenia: sintomi e cause
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Il riscontro di granulociti neutrofili bassi (più propriamente: granulociti bassi neutropenia) non è infrequente, e si accompagna spesso alla presenza di leucociti bassi (leucopenia), essendo i neutrofili i componenti principali dei globuli bianchi assieme ai linfociti. Le cause di neutrofili bassi sono principalmente i disturbi della produzione midollare, neoplasie, ma anche farmaci, stati infiammatori acuti e cronici,  infezioni, batteriche o virali. I sintomi di neutropenia sono generalmente astenia (stanchezza), malessere, febbre, facilità ad andare incontro ad infezioni. Molto spesso comunque non c’è nessun sintomo specifico associato al riscontro di granulociti neutrofili ridotti.

Neutrofili bassi o neutropenia

I granulociti sono i principali globuli bianchi circolanti. Tra i granulociti, i neutrofili sono senza dubbio i più importanti ed i maggiormente rappresentati, essendo responsabili oltre il 90% del totale dei granulociti e quali il 60% dei leucociti totali.

Cosa significa avere i neutrofili ridotti? Il riscontro di granulociti neutrofili bassi (più propriamente: granulociti bassi neutropenia) non è infrequente, e si accompagna spesso alla presenza di leucociti bassi (leucopenia), essendo i neutrofili i componenti principali dei globuli bianchi assieme ai linfociti. Le cause di neutrofili bassi sono principalmente i disturbi della produzione midollare, neoplasie, ma anche farmaci, stati infiammatori acuti e cronici,  infezioni, batteriche o virali. I sintomi di neutropenia sono generalmente astenia (stanchezza), malessere, febbre, facilità ad andare incontro ad infezioni. Molto spesso comunque non c’è nessun sintomo specifico associato al riscontro di granulociti neutrofili ridotti.

Cosa sono i neutrofili?

Cosa sono i granulociti? Chiamati più correttamente granulociti polimorfonucleati, i granulociti rappresentano la maggior parte dei leucociti totali, e sono così chiamati per la presenza di granulazioni tipiche nel citoplasma (che è il liquido contenuto nelle cellule) e un nucleo polilobato (cioè formato da tanti lobi). I granulociti sono rappresentati dai granulociti neutrofili (60% dei globuli bianchi totali), i granulociti basofili (basofili, sono l’1% circa dei leucociti totali) ed i granulociti eosinofili (chiamati eosinofili, rappresentano il 5% circa dei globuli bianchi totali).

Assieme a linfociti T, linfociti Bmonociti macrofagi formano i leucociti totali. Vengono comunemente misurati tramite la cosiddetta formula leucocitaria, nell’ambito dell’emocromo, che misura inoltre altri parametri molto importanti come globuli rossi, emoglobina, MCV, piastrine.

I granulociti neutrofili sono quindi i principali globuli bianchi circolanti, e permettono all’organismo di difendersi da attacchi di agenti esterni nocivi. Sono particolarmente importanti nelle infezioni batteriche, e si attivano in sinergia con linfociti e monociti-macrofagi. I leucociti neutrofili, attivati dalla presenza di sostanze e citochine infiammatorie, raggiungono il luogo dove sta avvenendo l’insulto tramite la chemiotassi, e prendono contatto con gli antigeni estranei tramite la fagocitosi, una tecnica che permette di inglobare l’agente all’interno della cellula granulocitaria.

Una volta all’interno, il microrganismo o l’antigene “nemico” viene distrutto da enzimi particolari dotati di capacità litica come perossidasifosfatasi e idrolasi.

I granulociti neutrofili hanno una vita media  di poche ore (8-10 ore di media come neutrofili circolanti e 2-3 giorni nei tessuti corporei).

Le principali cellule che compongono il sangue, unitamente al plasma. La carenza di granulociti neutrofili prende il nome di neutropenia.

 Neutrofili bassi valori – Neutropenia valori

Qual’è il numero di neutrofili al di sotto del quale di può parlare di neutropenia?

valori bassi dei granulociti neutrofili (neutropenia) sono valori minori di 2,0*10^9/l, cioè meno di 2 miliardi di neutrofili ogni litro di sangue.

In alcuni laboratori tale numero viene espresso come 2.000 granulociti neutrofili/mm3 o ml, cioè valori di neutropenia minori di duemila granulociti neutrofili ogni millimetro cubo o millilitro di sangue.

Nei bambini e nei neonati la diagnosi di neutrofili bassi avviene quando si riscontrano valori inferiori a:

  • 1,0*10^9/l (1000 granulociti neutrofili per millimetro cubo di sangue) nei bambini inferiori ai 12 mesi
  • 1,5*10^9/l (1500 granulociti neutrofili per millimetro cubo di sangue) nei bambini di età compresa tra i 12 mesi e i 14 anni

valori normali dei neutrofili infatti oscillano tra i 2000 ed i 6000 granulociti neutrofili per millimetro cubo di sangue.

La diagnosi di neutropenia avviene grazie ad un semplice prelievo venoso sul quale viene eseguito uno dei più semplici esami del sangue, l’emocromo con conta leucocitaria.

Granulociti neutrofili bassi cause – Neutropenia cause

Quali sono le principali cause di neutropenia (cioè le cause di granulociti neutrofili bassi nel sangue)? Come vedremo nel seguente elenco, le cause principali sono di tipo oncoematologico o infettivo. Le cause di neutrofili bassi sono grosso modo le stesse cause del riscontro di globuli bianchi bassi (leucociti bassi).

Le principali cause di granulociti bassi sono:

  • Tumori del sangue , che danneggiano il midollo e compromettono la produzione di cellule del sangue:
    • Leucemie: si distinguono in base alla rapidità di espressione (leucemie acute e leucemie croniche), oltre che in base al tipo di cellule colpite (leucemie mieloidi e leucemie linfatiche o linfoidi.
    • Linfomi: sono una sorta di leucemia solida, con la malattia che coplisce soprattutto gli organi del sistema immunitario come linfonodi, milza e stazioni immunologiche intestinali.
    • Mielodisplasie: la mielodisplasia, definita più correttamente sindrome mielodisplasticaè una malattia del sangue causate dal danneggiamento di uno o più cellule staminali presenti all’interno del midollo osseo. Le cellule staminali danneggiate non riescono perciò a produrre una quantità adeguata di cellule del sangue funzionanti, con una conseguente carenza di globuli rossi, globuli bianchi e/o piastrine. CI sono vari tipi di sindromi mielodisplastiche. In una certa percentuale dei casi, le sindromi mielodisplastiche si trasformano in un forma più aggressiva di malattia ematologica, la leucemia mieloide acuta.
    • Sindromi mieloproliferative: malattie del sangue derivate da una cellula staminale malata, con proliferazione incontrollata del clone patologico, comprendono vari tipi di patologia del sangue, tra cui la leucemia mieloide cronica (LMC, spesso classificata tra le leucemie anzichè tra le mieloproliferative), la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (TE), e la mielofibrosi idiopatica (MFI).
  • Neoplasie: la presenza di tumori che danneggiano direttamente (per vicinanza) o a distanza (con metastasi del tumore) il midollo osseo può portare all’ipoplasia o all’aplasia midollare, con leucopenia, neutropenia, possibile anemia (globuli rossi bassi) e piastrinopenia (piastrine basse).
  • Mielofibrosi: progressiva sostituzione del midollo osseo con materiale fibrotico. Oltre alla Mielofibrosi idiopatica, che abbiamo visto prima, un quadro di mielofibrosi rappresenta talvolta la fase terminale di leucemie, linfomi e altre malattie tumorali. Si caratterizza da ipoproduzione midollare, con leucopenia, linfopenia e neutropenia, associate ad anemia e trombocitopenia (piastrine basse).
  • Disturbi congeniti o acquisiti  che alterano funzione ematopoietica del midollo osseo, diminuendone la produttività, e portando al riscontro di leucociti ridotti, spesso anche con eritrociti bassi e riduzione delle piastrine. Ad esempio
    • Anemia aplastica: ridotta produzione di tutti i tipi di cellule circolanti da parte del midollo, causando una condizione di pancitopenia. Può essere genetica o acquisita.
    • Emoglobinuria parossistica notturna: è una malattia acquisita delle cellule ematopoietiche, caratterizzata da anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo e frequenti episodi trombotici ai grossi vasi.
    • Neutropenia ciclica: questa neutropeniaè caratterizzata da una fluttuazione regolare (ciclo da 21 a 28 giorni) dei neutrofili associata a fluttuazioni meno importanti, ma tuttavia presenti, di altre linee sanguigne come emazie e piastrine. Spesso in questa patologia si osserva una neutropenia lieve come entità
  • Farmaci che danneggiano i leucociti circolanti:
    • Antibiotici, come la minociclina (Minocin), il trimetoprim-sulfametossazzolo (Bactrim) la sulfasalazina (Salazopyrin)
    • Antipsicotici, come la clozapina (Leponex)
    • Antidepressivicome il bupropione (Wellbutrin)
    • Antiepiletticicome l’acido valproico (Depakin)
    • Farmaci antitiroideicome il tapazole
    • Anticorpi monoclonalicome il Rituximab (Mabther
  • Farmaci o terapie che interferiscono con la funzione emopoietica del midollo osseo
    • chemioterapiatutti i chemioterapici possono causare neutropenia e linfopenia, oltre che eosinofili bassi e basofili bassi.
    • terapia cronica con corticosteroidi (nota bene: l’uso di cortisono può anche causare un rialzo dei globuli bianchi e dei neutrofili, con riscontro alle analisi del sangue digranulociti neutrofili alti  o neutrofilia).
    • immunosoppressori: azatioprina, metotrexate, ciclosporina, everolimus, tacrolimus: sono tutti farmaci che deprimono il sistema immunitario e possono dare leucopenia.
    • Terapia radiante o radiazioni: l’irradiazione con raggi ionizzanti a livello midollare o limitrofo può esitare in una ridotta funzionalità di quest’ultimo. Anche in casi di disastri nucleari, come Chernobyl o Fukushima, l’elevatissima concentrazione di radiazioni presenti nell’area circostante ha aumentato l’incidenza di malattie del sangue, con ipoproduzione midollare anche fatale.
  • Malattie autoimmuni che riducono la produzione midollare di cellule del sangue
    • Artrite reumatoide
    • Ipertiroidismo autoimmune(ad esempio il Morbo di Basedow)
    • Lupus eritematoso sistemico
    • Miastenia gravis
    • Sarcoidosi
  • Infezioniche determinano un ampio consumo e distruzione delle cellule  del sangue, tra cui i leucociti;
    • Malaria
    • HIV: Human Immunodeficiency Virus, è il virus che provoca la giustamente temuta Sindrome da Immunodeficienza acquisita, o AIDS.
    • Dengue: febbre emorragica, si caratterizza per febbre e manifestazioni emorragiche
  • Infezioni(soprattutto infezioni virali acute) che alterano la funzione del midollo osseo :
    • HIV: il virus dell’HIV danneggia sia le cellule circolanti sia direttamente il midollo osseo. Se non curata porta all’insorgenza dell’AIDS, la sindrome da immunodeficenza acquisita, con riduzione dei granulociti neutrofili circolanti fino a poche decine per ml.
    • Epatite B: l’infezione da HBV può inibire la corretta emopoiesi midollare, determinando calo dei globuli bianchi.
    • Infezione da CMV: il cytomegalovirus (CMV) può compromettere la produzione midollare
    • Infezione da EBV: anche l’Epstein Barr Virus si comporta come il CMV.
    • Tubercolosi: soprattutto se con localizzazione vertebrale o midollare.
    • Sepsi: sebbene le infezioni causino normalmente un aumento dei globuli bianchi (leucocitosi con neutrofilia), una infezione severa si può anche caratterizzare con neutrofili bassi (vedi i vecchi criteri di sepsi).
    • Malattie parassitarie o protozoarie
  • GVHD: Graft Versus Host Disease, malattia del trapianto verso l’ospite, è una forma di rigetto dopo trapianto di midollo osseo
  • Ipersplenismo: intrappolamento e/o distruzione prematura delle cellule circolanti del sangue all’interno della milza, che appare ingrandita e ipertrofica. La milza ingrossata è’ frequente in malattie del sangue come leucemie, linfomi, mielodisplasie e sindromi linfoproliferative, ma anche in malattie come la cirrosi epatica.
  • Carenze vitaminiche, come quella di folati e vitamina B12 (cianocobalamina): la carenza di queste sostanze fondamentali per la crescita delle cellule ematiche circolanti causa spesso riduzione dei globuli bianchi e dei neutrofili, con contemporanea anemia megaloblastica.
  • Carenze di oligoelementi: la carenza di sostanze come zinco e rame può dare riduzione dei leucociti.
  • Sindrome di Kostmann, un disturbo congenito caratterizzato da una ridotta sintesi di neutrofili.
  • Mielocatessi: la mielocatessi è un disturbo congenito (presente dalla nascita) caratterizzato dalla mancata entrata dei neutrofili nel circolo sanguigno, con conseguente neutropenia.

Le infezioni batteriche sono una causa non trascurabile di calo della conta dei granulociti neutrofili. I neutrofili bassi sono un segno di infezione e sepsi di entità più grave del riscontro di leucocitosi e neutrofili alti.

Neutrofili bassi nei bambini

Il riscontro di neutrofili ridotti nei bambini ha grossomodo le stesse cause che negli adulti. La differenza è che nella genesi di neutropenia hanno un peso maggiore le sindromi genetiche come le già citate mielocatessi e la sindrome di Kostmann, ma anche:

  • Neutropeniada attivazione congenita del gene WASP
  • Neutropeniaetnica (coinvolge alcune etnie come beduini o sefarditi)
  • Neutropenia alloimmune neonatale
  • Neutropenia autoimmune primitiva dell’infanzia

 Neutrofili bassi sintomi – Neutropenia sintomi

Quali sono i sintomi di neutrofili bassi? I principali sintomi di neutropenia sono:

  • astenia: stanchezza, debolezza nelle comuni attività quotidiane
  • dimagrimento, calo ponderale
  • infezioni frequenti
  • dolori ossei
  • febbre o febbricola
  • sanguinamenti frequenti, anche spontanei
  • pallore cutaneo, delle labbra e delle unghie (pallore ungueale)
  • Ittero (pelle gialla) e bilirubina alta: in caso di malattie epatiche o di emoglobinuria parossistica notturna, l’iperbilirubinemia si manifesta con l’accumulo di bilirubina sui tessuti cutanei, con comparsa di colorito giallo /verde della pelle
  • Dolore addominale
  • Epatomegalia: fegato ingrossato
  • Splenomegalia: milza ingrossata
  • Ascite: presenza di liquido nell’addome (versamento ascitico nel cavo peritoneale)
  • Cefalea o emicrania (mal di testa).
  • Sanguinamenti frequenti, soprattutto emorragia gengivale o epistassi (sangue dal naso).
  • Insufficienza renale: riscontro di creatinina alta in seguito al sovraccarico dei prodotti della lisi delle emazie e dei globuli bianchi difettosi a livello dei reni.

Neutrofili bassi e linfociti alti

In alcuni casi vi può essere il riscontro di granulociti neutrofili bassi con linfociti alti. Cosa significa e quali sono le cause di questa alterazione?

Le cause principali della contemporanea presenza di neutropenia e linfocitosi possono essere molte. Tra le più importanti cause di linfociti alti e neutrofili bassi nei bambini come negli adulti ricordiamo:

  • Infezioni virali: i virus attivano la produzione e immissione in circolo di linfociti, che aumenteranno quindi di concentrazione, a scapito di altre cellule del sistema immunitario come i granulociti neutrofili
  • Leucemia linfatica acuta (LLA): in questo caso un clone di linfocita “impazzito” comincia a replicarsi senza controllo: i neutrofili negli esami del sangue risulteranno ridotti, con una grande quantità di linfociti e di blasti (linfociti immaturi) e riduzione anche delle altre cellule del sangue.
  • Leucemia linfatica cronica (LLC): è l’evoluzione nel tempo della leucemia linfoblastica acuta appena descritta.

 Neutrofili bassi ed eosinofili alti

Il riscontro di neutropenia con eosinofilia non è poi così raro, e si verifica soprattutto nelle seguenti condizioni:

  • Allergie
  • Infezioni da parassiti (parassitosi)
  • Vasculiti
  • Malattie autoimmuni
  • Leucemie con predominanza eosinofila
  • Intolleranze alimentari
  • Micosi
  • Nefropatia interstiziale
  • Linfoma, sia Hodgkin che non-Hodgkin
  • Anemia perniciosa
  • Artrite reumatoide e altre patologie reumatologiche
  • Colite urcerosa
  • Morbo di Addinson
  • Tumori e neoplasie
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