Cortisolo – Cortisolemia

Cortisolo – Cortisolemia
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Il dosaggio dei livelli ematici di cortisolo (cortisolemia) può essere utile nella diagnosi delle condizioni di eccesso di cortisolo (cortisolo alto o ipercortisolismo) e di deficit di cortisolo (cortisolo basso o ipocortisolismo). E’ importante sottolineare come il dosaggio della cortisolemia sia indicato solo nei pazienti in cui la probabilità della presenza di eccesso o difetto di cortisolo sia aumentata sulla base del quadro clinico.

Cortisolo valori normali

I valori di normalità della cortisolemia seguono un ritmo circadiano. Infatti, pur potendo variare da laboratorio a laboratorio, sono generalmente tra i 5 µg/dL e i 25 µg/dL (50-250 ng/mL) al mattino, scendono progressivamente nel corso della giornata con piccolo incremento in corrispondenza dei pasti e sono inferiori a 4.5 µg/dL (45 ng/mL) in tarda serata (ore 23-24).

Cortisolo alto: il dosaggio della cortisolemia nell’ipercortisolismo

Innanzitutto è importante ricordare come livelli ematici aumentati di cortisolo, che non rivestono significato patologico in quanto tali, sono presenti in alcune condizioni fisiologiche come la gravidanza e patologiche come il diabete mellito, l’obesità grave, alcune patologie psichiatriche (es. depressione), l’alcolismo, lo stress psicofisico grave (es. esercizio fisico strenuo, ospedalizzazione, dolore cronico), la malnutrizione, i disturbi del comportamento alimentare e l’uso di estroprogestinici.

Pertanto, l’indicazione alla determinazione dei livelli dei cortisolo secondo le modalità sotto-indicate, secondo la letteratura internazionale è presente nei:

  1. Pazienti con segni e sintomi specifici di eccesso di cortisolo (strie rosse, facilità alle ecchimosi, cute sottile, facies pletorica, ipotrofia muscolare, ipertricosi e riduzione della velocità di crescita nei bambini)
  2. Pazienti anche senza sintomi specifici ma con complicanze croniche suggestive (ipertensione arteriosa o diabete mellito in assenza di fattori di rischio e familiarità scarsamente trattabili, osteoporosi e/o fratture da fragilità non spiegabili sulla base delle caratteristiche del paziente)
  3. Pazienti con adenoma surrenalico o ipofisario di riscontro incidentale (incidentaloma) durante esami radiologici effettuati per altre patologie.

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E’ importante ricordare come il dosaggio della cortisolemia basale al mattino abbia poco significato nel sospetto di un eccesso di cortisolo. Infatti, come sopra menzionato, in alcuni soggetti la cortisolemia può essere elevata senza rappresentare un stato patologico in quanto tale.

Il test normalmente utilizzato nello screening dell’ipercortisolismo è invece il dosaggio del cortisolo al mattino alle ore 08.00-09.00 dopo aver assunto 1 mg di  desametasone alle ore 23.00 della sera precedente (test di soppressione notturno con 1 mg di desametasone). Questo esame non ha controindicazioni né effetti collaterali ed è effettuabile ambulatorialmente. In presenza di livelli di cortisolo dopo test di soppressione notturno con 1 mg di desametasone uguali o maggiori di 1.8 µg/dL, la probabilità di un ipercortisolismo è elevata (specificità 80% circa), in particolare nei soggetti con sintomi e/o segni clinici specifici di eccesso di cortisolo, mentre in presenza di livelli di cortisolo dopo test di soppressione notturno con 1 mg di desametasone inferiori a 1.8 µg/dL la probabilità di un ipercortisolismo è molto bassa (sensibilità 95%).

Come si vede quindi esiste circa un 20% di soggetti che risultano falsi positivi a questo test e un 5% di soggetti che risultano falsi negativi.

Ci sono alcuni farmaci (come il fenobarbital, la carbamazepina, la fenitoina e la rifampicina) che possono indurre un’accelerazione del metabolismo epatico del desametasone e quindi determinare falsi positivi al test, mentre altri che possono indurre un rallentamento del metabolismo epatico (come la fluoxetina, il diltiazem e la cimetidina) e quindi determinare dei falsi negativi al test. Per una lista completa dei farmaci che possono interferire con il dosagggio del cortisolo dopo soppressione con desametasone si può consultare il sito http://medicine.iupui.edu/flockhart/table).

Di conseguenza, in presenza di mancata soppressione della cortisolemia dopo test di soppressione notturno con 1 mg di desametasone, è generalmente necessario ripetere il test eliminando i possibili fattori di interferenza. Per confermare la diagnosi, in alcune tipologie di pazienti nei quali si sospetti uno stato di ipercortisolismo funzionale (pazienti con diabete mellito, obesità grave, patologie psichiatriche, alcolismo, stress psicofisico grave) è necessario effettuare la determinazione dei livelli di cortisolo alle ore 09.00 dopo aver assunto nei 2 giorni precedenti 0.5 mg di desametasone ogni 6 ore (8 compresse in totale, a partire dalle ore 09.00 del primo giorno).

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Al contrario, nei pazienti con forme di ipercortisolismo organico lieve (ad esempio affetti da adenomi surrenalici condizionanti lieve eccesso di cortisolo) o in alcune rare forme di ipercortisolismo ciclico, la cortisolemia dopo test di soppressione notturno con 1 mg di desametasone può essere borderline o normale. In questi casi il primo segno di ipersecrezione di cortisolo è rappresentato la perdita del ritmo circadiano. In queste forme, quindi, l’esame di riferimento è il cortisolo alle ore 23-24. In presenza di livelli di cortisolo ematici alle ore 23-24 maggiori di 8 µg/dL (80 ng/mL) l’ipercortisolismo è pressoché certo (specificità 96%). Questa modalità di determinazione della cortisolemia è tuttavi indaginosa e poco praticabile poiché richiede il ricovero del  paziente.

Una volta posta diagnosi di ipercortisolismo, verranno effettuati esami biochimici di secondo livello per determinarne l’origine surrenalica, ipofisaria o ectopica (dosaggio di ormone adrenocorticotropo, ACTH, basale e dopo stimolo e dosaggio della cortisolemia dopo test di soppressione notturna con 8 mg di desametasone) e radiologici (TAC addome, NMR ipofisi, cateterismo dei seni petrosi).

Cortisolo basso: il dosaggio della cortisolemia nell’ipocortisolismo

La determinazione della cortisolemia basale nel sospetto di iposurrenalismo deve essere effettuata nei soggetti con sintomi e/o segni suggestivi non diversamente spiegabili come astenia, febbre, dolore addominale, ipotensione, iposodiemia, iperpotassiemia, ipoglicemia ed iperpigmentazione cutanea.

Valori normali di cortisolo al mattino non escludono assolutamente la presenza di iposurrenalismo. Per contro, livelli basali di cortisolo al mattino inferiori a 5 µg/dL (50 ng/mL) in presenza di valori francamente elevati di ACTH sono considerati diagnostici per ipocorticosurrenalimo primitivo, anche se le linee guida della Società Americana di Endocrinologia raccomanda sempre la conferma diagnostica mediante la determinazione dei livelli di cortisolo dopo test di stimolo con ACTH 250 mcg. E’ da considerare che una cortisolemia inferiore a 14 μg/dL (140 ng/mL) in presenza di livelli di ACTH aumentati è fortemente suggestiva di iposurrenalismo.

Il metodo più utilizzato per diagnosticare un quadro di iposurrenalismo primitivo è il dosaggio della cortisolemia dopo stimolo con ACTH. Infatti, valori di cortisolemia inferiori a 18 µg/dL a 30 o 60 minuti dopo infusione di ACTH sono diagnostici per iposurrenalismo. E’ importante ricordare che nei pazienti con segni o sintomi fortemente suggestivi per iposurrenalismo e valori di ACTH elevati la risposta della cortisolemia dopo ACTH test, se normale, dovrebbe essere rivalutata dopo un congruo periodo di tempo. Alcuni pazienti con insufficienza surrenalica primitiva di esordio recente, possono infatti, mantenere una riserva secretiva di cortisolo minima ma sufficiente a dare una risposta normale o borderline ad un primo stimolo con ACTH (250 μg o 1 μg ev). In caso di risposta dubbia al test con ACTH e, in particolare, se associata a livelli elevati di ACTH è necessario il dosaggio della cortisolemia dopo ipoglicemia insulinica per evidenziare la presenza di insufficienza surrenalica. Questo può avvenire anche nei pazienti con sospetto iposurrenalismo centrale (da deficit di secrezione ipofisaria di ACTH), nei quali ovviamente i livelli di ACTH non aiutano nella diagnosi.

Bibliografia

  • Nieman LK et al. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008, 93:1526–1540
  • Bornstein SR et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016, 101:364–389

Autore:  Dott. Iacopo Chiodini, Responsabile del Servizio di Diagnosi e Cura delle Malattie delle Ghiandole Endocrine, UOC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Fondazione IRCCS Cà Granda di Milano

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7 thoughts on “Cortisolo – Cortisolemia

  1. Buongiorno dottor Chiodini.
    Vorrei chiedere se il test da stimolo con ACTH dà valori diagnostici per iposurrenalismo, ma i valori di ACTH basali sono nella norma (intorno ai 18 pg/mL) cosa significa? l’insufficienza surrenale è primaria o secondaria? Grazie

    1. Buonasera
      I valori di ACTH sarebbero inappropriatamente bassi per i valori di cortisolo, quindi sarebbe una forma ipofisaria o ipotalamica e non primitiva.
      Ma in questi casi è meglio ripetere il test di stimolo con ACTH oppure effettuare un test con ipoglicemia insulinica
      Saluti
      IC

  2. Buonasera dottore, ho appena ritirato i risultati, questi sono i valori :
    Test stimolazione con ACTH 250 mcg
    Basale: 51,0 ug/L (range 60-250 ug/L)
    30 minuti : 145,4 ug/L
    60 minuti: 93,8 ug/L
    Come vede la cosa? La mía endocrinologa ha detto che va tutto bene….

  3. Buongiorno,
    ho bisogno di un chiarimento riguardante il dosaggio della cortisolemia dopo stimolo con ACTH.
    Se ho ben interpretato ciò che avete scritto, correggetemi se sbaglio, valori di cortisolemia inferiori a 18 µg/dL dopo infusione di ACTH 250 mcg sono diagnostici per iposurrenalismo;
    la mia domanda è quali sono i valori normali di cortisolo dopo infusione di ACTH 1 mcg?
    Perchè per la diagnosi a volte vengono effettuati entrambi i test (sia con 1 che con250)?
    grazie

    1. Risponde il Prof. Iacopo Chiodini

      Il cutoff in realtà è ancora discusso per entrambi i tests. Una risposta sotto 18 mcg/dl è considerata diagnostica per iposurrenalismo per entrambi i tests.
      Il test a basse dosi (1 mcg) ha meno evidenze scientifiche ed è più complicato da eseguire perché il farmaco deve essere diluito. si utilizza generalmente al posto del test ad alte dosi (250 mcg) se si sospetta una forma di insufficienza surrenalica di origine ipofisaria o ipotalamica. in questo caso infatti lo stimolo con acth ad alte dosi può essere sovrafisiologico
      Infine alcuni dati in passato mostravano che mentre il Cut off di esclusione per il test con acth 250 è 30 mcg/dl (ovvero una risposta sopra 30 mcg/dl esclude con certezza la presenza di insufficienza surrenalica) con il test a basse dosi la diagnosi di esclusione con certezza viene posta con una risposta sopra 22 mcg/dl.
      Si deve ricordare che la diagnosi si può basare sui valori di acth basale e che il test di conferma è quello con ipoglicemia insulinica

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