ANEMIA MACROCITICA – MEGALOBLASTICA

ANEMIA MACROCITICA – MEGALOBLASTICA
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L’anemia è una condizione caratterizzata da una ridotta quantità di emoglobina a livello del sangue circolante. questo può accadere perchè sono diminuiti gli eritrociti (globuli rossi) nel sangue, o perchè contengono una ridotta quantità di emoglobina. L’anemia è quindi caratterizzata da emoglobina bassa.

L’anemia macrocitica è un tipo di anemia caratterizzata da globuli rossi più grandi del normale: alle analisi del sangue si osserverà emoglobina bassa e MCV alto (l’MCV è il volume corpuscolare medio dei globuli rossi, in inglese mean corpuscolar volume). Viene definita anemia megaloblastica un’anemia macrocitica caratterizzata da presenza di eritroblasti anomali (gli eritroblasti sono le cellule precursore dell’eritrocita, cioè il globulo rosso maturo). Questo tipo di eritroblasto anomalo è detto megaloblasti quando si trova nel midollo e macrovalocita quando si trova nel sangue periferico (quest’ultimo termine è oggi caduto in disuso). L’anemia megaloblastica è causata da un difetto nella sintesi di DNA conseguente alla carenza di vitamina B12 (chiamata anche cianocobalamina) e/o di acido folico (composto del gruppo dei folati).

Acido folico

L’acido folico (più precisamente chiamato acido pteroilglutamico), è una molecola è costituita da tre parti: pteridina, acido para-aminobenzoico dall’ acido glutamico. L’acido folico è introdotto nel nostro organismo con l’alimentazione, ed è contenuto, sotto forma di poliglutammati, cioè catene di sette o più residui di acido glutamico attaccati l’uno all’altro principalmente nei vegetali, nel fegato crudo,
e nel lievito. L’acido folico viene assorbito principalmente a livello di una parte di intestino chiamata digiuno prossimale, grazie all’azione di idrolisi di un enzima denominato “coniugasi”, presente nella mucosa intestinale.
L’acido pteroilglutamico non è attivo biochimicamente,: è il “capostipite” di una serie di composti chiamati coenzimi folici, molto più attivi a livello biochimico, che sono ottenuti da reazioni di riduzione
(diidro o tetraidro). Uno di questi composti è l’acido folinico, ovvero l’acido 5-formil-tetraidrofolico, sostanza di fondamentale importanza, che come si vedrà successivamente è il precursore del 5-10 metilene-tetraidrofolato, necessario nella cascata di reazioni che porta alla formazione del DNA.

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Vitamina B12

Cos’è la vitamina B12 e a cosa serve? La vitamina B12, o cianocobalamina, è una molecola formata da due parti principali: un nucleotide (5,6-dimetil-benzimidazolo)
ed un anello corrinico (gruppo planare) con al centro un
atomo di cobalto.
Nell’uomo si trovano due tipi (coenzimi) principali della
vitamina B12.

  1. La deossi-adenosil-cobalamina, presente principalmente nel fegato, in cui il gruppo anionico legato al cobalto è il 5-deossi-adenosile; è il coenzima richiesto per la conversione del metilmalonato coenzima A in succinil-coenzima A. La sua carenza porta ad aumento dell’escrezione di metilmalonato.
  2.  La metil-cobalamina, presente nel plasma, in cui il gruppo anionico è il metile; è il coenzima implicato nelle reazioni con i folati per la sintesi di DNA. La vitamina B12 promuove anche la riduzione dei ribosidi, contenuti nell’acido ribonucleico (RNA) a desossi-ribosidi, contenuti nel DNA. E’ proprio la metil-cianocobalamina il coenzima fondamentale nella formazione dei globuli rossi.

Dove si trova la Vitamina B12? La vitamina B12 si trova negli alimenti di origine animale ed è resistente alla cottura; Viene assorbita a livello di un tratto dell’intestino chiamato ileo, tramite una glicoproteina secreta a livellodelle cellule di corpo e fondo gastrico, il fattore intrinseco.

Dopo l’assorbimento la vitamina B12 viene staccata dal fattore intrinseco, ed è trasportata nel sangue dalle transcobalamine, delle proteine trasportatrici. Buona parte della cianocobalamina viene immagazzina nel nostro fegato (almeno la metà del contenuto totale, che si aggira sui 2-5 mg).

Cause di anemia megaloblastica

Per capire cos’è l’anemia megabloblastica e come mai è caratterizzata da globuli rossi più grandi del normale, faremo alcuni brevi cenni di fisiologia sul DNA e la formazione degli eritrociti. Il DNA, è un polimero organico costituito da unità chiamate nucleotidi (abbreviazione di “deossiribonucleotidi”). Tutti i nucleotidi sono costituiti da tre componenti fondamentali: un gruppo fosfato, il deossiribosio (che è uno zucchero pentoso, cioè formato da 5 atomi di carbonio) e una base azotata che si lega al deossiribosio. Le basi azotate che possono essere utilizzate nella formazione dei nucleotidi da incorporare nella molecola di DNA sono quattro: adenina, guanina, citosina e timina mentre nell’RNA, al posto della timina, è presente l’uracile.
La timina differisce dall’uracile perché ha un gruppo metilico in più: perciò la metilazione dell’uracile, necessaria per la sua conversione in timina, è un passo fondamentale per la sintesi del DNA, che a sua volta è necessario per la divisione cellulare.

Il processo di metilazione ha bisogno di una sostanza, il 5-10 metilene-tetraidrofolato (5-10 metilene THF), per poter concludersi con efficacia. Il nostro organismo ricava il THF dal coenzima folico N5-metil-tetraidrofolato, tramite il trasferimento di un gruppo metile alla vitamina B12.

In caso di ridotta disponibilità del complesso dell’acido folico o di vitamina B12, si riducono i componenti fondamentali per questa reazione, le cellule del nostro organismo avranno difficoltà a replicarsi in modo efficiente. Questo vale per tutte le cellule del nostro corpo, ma soprattutto per quelle che hanno un elevato indice proliferativo, come ad esempio le cellule del sangue. é noto infatti che le emazie  hanno una vita media di soli 120 giorni, e quindi nel giro di 4 mesi il nostro midollo osseo dovrà provvedere al ricambio di tutto il patrimonio di globuli rossi circolanti.

La carenza di Vitamina B12 e folati, principale causa di anemia megaloblastica, è da inquadrare in 5 grandi filoni:

  • Introito dietetico non sufficiente
  • Ridotto assorbimento (malassorbimento)
  • Aumento del fabbisogno corporeo
  • Inadeguata utilizzazione
  • Altre cause

Anche se nei libri e sul web spesso le cause di carenza di Vitamina B12 e carenza di folati sono trattate separatamente, è ovvio che spesso sono in realtà cause comuni. E’ chiaro che molte volte la stessa causa che porta ad un malassorbimento di vitamina B12, porta anche ad un cattivo assorbimento dell’acido folico. Lo stesso vale per le cause di scarso apporto con l’alimentazione.

Va detto comunque che la carenza di acido folico è un evento più frequente rispetto alla carenza di Vitamina B12: infatti, le scorte di acido folico finiscono in circa un mese, molto più velocemente della Vitamina B12, le cui scorte impiegano anni per esaurirsi.

Le principali cause di anemia megaloblastica sono:

Cause di anemia megaloblastica da dieta insufficiente

  • Alimentazione non corretta: persone affette da malnutrizione, vegetariani e vegani sono a rischio di non assumere una sufficiente quantità di vitamina B12 e folati, e di sviluppare quindi anemia perniciosa.

Cause di anemia megaloblastica da malassorbimento

  • Anemia perniciosa o Malattia di Biermer, detta anche anemia di Addison-Biermer, anemia di Biermer-Ehrlich, anemia di Hunter-Addison e anemia essenziale di Lebert. Si tratta di un difetto di fattore intrinseco in presenza di gastrite atrofica cronica autoimmune, o gastrite atrofica cronica di tipo A, una patologia caratterizzata da un’infiammazione cronica delle cellule della mucosa gastrica legata alla presenza di autoanticorpi come gli anticorpi anti fattore intrinseco, anticorpi anti pompa protonica e anticopi anti recettore della gastrina. 

La gastrite atrofica cronica di tipo A rappresenta il 10% di tutti i casi di gastrite gronica atrofica, ed è causa di una progressiva perdita della componente ghiandolare gastrica, con ridotta produzione di fattore intrinseco, che viene inoltre legato dagli anticorpi anti fattore intrinseco che alterano la sua capacità intrinseca di legare la vitamina B12. Tutto ciò porta ad un mancato assorbimento di vitamina B12 che può causare la comparsa di anemia megaloblastica. Infatti, data la particolare struttura della vitamina B12, il suo assorbimento è secondario al legame con una glicoproteina chiamata fattore intrinseco, prodotta dalle cellule parietali del fondo e del corpo dello stomaco. In assenza di fattore intrinseco, solo una piccola parte di cianocobalamina sarebbe assorbita per semplice diffusione.

  • Gastrite atrofica cronica di tipo B: rappresenta il 90% di tutti i casi di gastrite cronica atrofica, ed è legata all’infezione cronica da Helicobacter Pylori (H. Pylori), un batterio gram negativo flagellato (dotato di piccole propaggini chiamate flagelli) che ha un particolare trofismo per la mucosa gastrica (cioè si trova a suo agio nell’ambiente acido dello stomaco). Per lo stesso motivo sopra riportato, la perdita della di buona parte delle ghiandole gastriche, porta ad una drastica diminuzione della produzione di fattore intrinseco, ad un ridotto assorbimento di vitamina B12 e alla comparsa di anemia macrocitica.
  • Mancanza del fattore intrinseco per rimozione chirurgica dello stomaco, ad esempio in seguito ad un intervento di chirurgia bariatrica, a cui vengono sottoposte persone gravemente obese.
  • Deficit di fattore intrinseco secondario a gastrectomia (resezione chirurgica dello stomaco), ad esempio come terapia di ulcere dello stomaco complicate o per rimuovere un carcinoma (tipo di tumore) gastrico; la ridotta produzione di fattore intrinseco che ne consegue è una causa non rara di insorgenza di anemia macrocitica se non c’è un’adeguata supplementazione di vitamina B12.
  • Deficit di fattore intrinseco secondario a resezione ileale, cioè resezione dell’ileo, la seconda parte dell’intestino tenue,  che è la sede di assorbimento della vitamina B12.
  • Deficit di fattore intrinseco legato ad un difetto ereditaro nella sua produzione (va precisato che questa è una condizione assai rara, trasmessa su base genetica recessiva);
  • L’ilectomia, cioè l’asportazione chirurgica dell’ileo, che è la parte finale dell’intestino tenue deputato all’assorbimento dei nutrienti, inclusa la vitamina B12, è una causa frequente di anemia megaloblastica.
  • Malattie infiammatorie croniche intestinali, come il Morbo di Crohn, sono causa di malassorbimento e carenza di vitamina B12, che può portare alla comparsa di anemia macrocitica.
  • Sindromi da malassorbimento legate ad alterazioni della flora batterica intestinale, o all’infestazione enterica da parassiti, possono portare ad una carenza di vitamina B12 e conseguente comparsa di anemia megaloblastica.
  • Malattia celiaca nell’adulto: le modificazioni dell’epitelio dei villi intestinali può compromettere l’assorbimento di sostanze nutrienti tra cui vitamina B12 e acido folico, con conseguente sviluppo di anemia macrocitica, caratterizzata da emoglobina bassa e MCV alto.
  • Ipocloridria o acloridria gastriche (ridotta presenza o assenza di acido cloridrico (HCl) nello stomaco, può essere dovuta, tra le varie cause, anche dall’assunzione di terapia gastroprotrettrice con PPI (inibitori della pompa protonica,  come ad esempio omeprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo) o terapia antiacida con antagonisti del recettore dell’istamina di tipo 2 (H2-antagonisti come la ranitidina), farmaci molto diffusi e utilizzati in combinazione con l’aspirinetta (acido acetil salicilico) o per la terapia del reflusso gastroesofageo e dell’ulcera peptica.

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  • Terapia con metformina, un farmaco antidiabetico ipoglicemizzante orale che può interferire con il corretto assorbimento della vitamina B12, ed essere causa di anemia macrocitica.
  • Terapia con farmaci anticonvulsivanti o antiepilettici
    (ad esempio difenilidantoina, primidone e barbiturati), che, per inibizione dell’enzima coniugasi intestinale, ostacolano l’assorbimento dei poliglutammati da cui viene ricavato l’acido folinico.
  • Sprue tropicale: malattia che colpisce prevalentemente nelle zone tropicali e subtropicali, caratterizzata da anemia megaloblastica in un contesto di malassorbimento intestinale causato da infezioni batteriche, virali o parassitarie. I sintomi principali sono nausea, vomito, diarrea acquosa, dimagrimento (calo ponderale) e stanchezza (astenia).
  • Infezioni da parassiti come infestazioni enteriche da verme botriocefalo, che impedisce il corretto assorbimento di vitamina B12.

Cause di anemia macrocitica da aumentato fabbisogno

Nel nostro organismo ci sono condizioni in cui vi è un’aumentata replicazione cellulare; ciò può avvenire in condizioni fisiologiche come:

  • Gravidanza, perché l’acido folico è necessario per la sintesi del DNA dell’embrione e del feto
  • Allattamento
  • Nei bambini prematuri

Purtroppo, ci sono anche condizioni patologiche a cui consegue un aumentata proliferazione cellulare:

  • Neoplasie caratterizzate da rapido accrescimento cellulare, come ad esempio le leucemie.
  • Anemie emolitiche, perchè c’è una riduzione del ciclo vitale degli eritrociti che vanno incontro a rapida distruzione, il che determina un aumento di 3-4 volte della attività eritropoietica del midollo osseo, con conseguente maggior fabbisogno di folati.
  • Malattie infiammatorie (artrite reumatoide, morbo di Crohn, dermatiti esfoliative) e malattie metaboliche (tireotossicosi) in cui si ha un turn-over cellulare aumentato.

Cause di anemia megaloblastica: ridotta utilizzazione

In carenza di Vitamina B12, l’acido folico presente non può essere convertito da coenzima folico N5-metil-tetraidrofolato a 5-10 metilene-tetraidrofolato (5-10 metilene THF). Ecco che anche in presenza di quantità normali di folati, questi sono sotto-utilizzati dall’organismo.

Un altro motivo di ridotta utilizzazione dell’acido folico è l’utilizzo di alcuni farmaci come il chemioterapico metotrexate, o come antibiotici (trimetoprim, cotrimossazolo o Bactrim), che inibiscono
la diidrofolico-reduttasi, enzima che converte il diidrofolato
in tetraidrofolato.

Altre cause di anemia megaloblastica

  • Terapia antitumorale con farmaci che interferiscono con la sintesi del DNA come gli antagonisti della sintesi purinica (6-mercaptopurina, azatioprina), della sintesi pirimidinica (5-fluorouracile, 6-azauridina) o che inibiscono direttamente la produzione del DNA, come per esempio la procarbazina e l’idrossiurea.
  • Sindrome di Lesh-Nyhan
  • Orotico-aciduria

Cause di anemia macrocitica

Normalmente si è soliti associare il termine anemia macrocitica con Anemia megaloblastica. Questo, anche se è accettato comunemente, non è corretto, in quanto ci sono forme di anemia macrocitica che non hanno megaloblasti e macrovalociti circolanti. L’anemia macrocitica senza megaloblastosi può trovarsi in:

  • Alcune forme di anemia emolitica, caratterizzate da importante
    iperbilirubinemia ed elevata reticolocitosi
  • Anemia aplastica con macrocitosi l’aspetto dei globuli rossi non
    è quello dei macrovalociti: caratterizzate da marcata riduzione anche dei globuli bianchi o leucociti (leucopenia) e delle piastrine (piastrinopenia)
  • Leucemie
  • Anemia sideroblastica
  • Mixedema
  • Alcolismo cronico con o senza cirrosi

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